埃及乳腺癌患者BRCA基因突变谱分析：揭示三阴性乳腺癌与遗传易感性的分子关联

本研究针对埃及女性乳腺癌(BC)高发且年轻化的临床特征，系统分析了500例患者BRCA1/2基因的突变谱。研究人员采用NGS技术检测发现11.6%患者携带致病/可能致病变异(PVs/LPVs)，其中三阴性乳腺癌(TNBC)患者突变率高达17.5%，并鉴定出5个新型BRCA变异。该研究为埃及人群遗传咨询和精准治疗提供了重要分子依据。

　　

乳腺癌在全球范围内都是威胁女性健康的首要恶性肿瘤，而在埃及这一中东国家，情况尤为特殊——患者发病年龄比西方国家平均年轻10岁，死亡率高达19.1/10万，显著高于美国的14.9/10万。更令人担忧的是，埃及约80%的乳腺癌病例表现为散发性，18.7%有家族史，但遗传检测率却长期偏低。这种"年轻化、高死亡率、低基因检测"的三重困境，使得探索BRCA1/2这两个最重要的乳腺癌易感基因的突变特征成为当务之急。

开罗大学医学院临床肿瘤学系的研究团队在《Scientific Reports》发表了一项突破性研究。他们对500例埃及乳腺癌患者进行了系统的BRCA1/2基因检测，发现11.6%的患者携带致病/可能致病变异(PVs/LPVs)，其中三阴性乳腺癌(TNBC)患者的突变率高达17.5%。研究不仅揭示了埃及人群特有的BRCA突变谱，还鉴定出5个前所未见的新型变异，为理解该地区乳腺癌的遗传基础提供了关键数据。

研究采用MiSeq平台进行NGS检测，覆盖BRCA1/2基因所有编码区及剪切位点，最小测序深度200×。通过ACMG/AMP标准对变异进行分类，使用ClinVar等数据库进行注释验证。样本来自符合NCCN指南检测标准的500例患者（平均年龄47.29岁），包括268例TNBC和195例HR+患者，排除HER2阳性病例。

突变谱分析显示，在58例携带PVs/LPVs的患者中，34例(6.8%)为BRCA1突变，24例(4.8%)为BRCA2突变。BRCA1突变携带者平均年龄显著低于BRCA2携带者(39.1 vs 48.25岁)。特别值得注意的是，TNBC患者中BRCA1突变率(10.4%)是BRCA2(5.2%)的两倍，印证了BRCA1与TNBC的强相关性。研究还发现70.4%患者有乳腺癌/卵巢癌家族史，但仅11.6%携带BRCA突变，提示存在其他遗传因素。

变异类型分析鉴定出55个PVs/LPVs，包括44个单核苷酸变异(SNVs)和11个拷贝数变异(CNVs)。其中5个为全新变异：BRCA1基因的c.2791del、c.361G>T和c.4431dup，以及BRCA2基因的c.3139del和c.5690dup。这些变异多位于关键功能域，如BRCA1的BRCT结构域和BRCA2的BCCR区域，可能通过影响DNA修复功能导致癌症发生。

CNVs分析发现12个变异，占所有变异的18.6%，其中BRCA1的CNVs(12.9%)多于BRCA2(5.7%)。5个BRCA1 CNVs涉及关键区域如外显子2-20缺失、外显子6重复等，这些结构变异可能导致基因组不稳定性增加。此外，研究还报告了22例(4.4%)意义未明变异(VUS)，其中59%有阳性家族史，这些变异的功能意义有待进一步研究。

这项研究首次系统描绘了埃及乳腺癌人群的BRCA突变图谱，揭示了几个重要临床启示：首先，11.6%的突变率与中东其他国家(12.9%-15.5%)相当，但TNBC患者的BRCA1突变率(17.5%)显著高于HR+患者，这对治疗选择具有指导意义；其次，发现的5个新型变异丰富了BRCA突变数据库，为埃及人群的基因检测提供了本土化参考；最后，70%患者虽有家族史但未检出BRCA突变，提示需要扩大检测基因范围。

Wafaa Elmetnawy等学者的这项工作，不仅为埃及乳腺癌的精准医疗奠定了基础，更凸显了在中低收入国家开展癌症基因组研究的重要性。随着埃及乳腺癌病例预计到205年将增长至46,000例/年，这些发现对指导遗传咨询、早期筛查和靶向治疗具有重要公共卫生意义。研究也呼吁建立更全面的基因检测体系，以应对这一日益严峻的健康挑战。