PHLPP1通过AKT-GSK3β-DRP1通路调控雄性大鼠海马区星形胶质细胞线粒体分裂的区域特异性响应

本研究针对氧化应激下海马区星形胶质细胞线粒体动态的区域异质性问题，通过L-丁硫氨酸亚砜亚胺(BSO)诱导氧化应激模型，揭示了PHLPP1-AKT-GSK3β-DRP1信号通路在齿状回(DG)与CA1区星形胶质细胞中的差异化调控机制。研究发现DG区星形胶质细胞通过PHLPP1上调抑制AKT S473磷酸化，激活GSK3β-DRP1 S616通路促进线粒体分裂；而CA1区则通过AKT-GSK3β S9通路维持线粒体稳态。该成果发表于《Scientific Reports》，为神经退行性疾病的区域选择性损伤机制提供了新见解。

　　

在复杂的大脑神经网络中，星形胶质细胞如同勤勉的"后勤部队"，负责维持离子平衡、能量代谢和氧化还原稳态。然而近年研究发现，这些看似均匀分布的细胞竟存在着令人惊讶的区域特异性——就像不同方言区的居民会对外界刺激作出独特反应。特别是在海马这个与学习记忆密切相关的脑区，齿状回(DG)和CA1区的星形胶质细胞展现出截然不同的应激响应模式。这种差异在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中表现得尤为明显：DG区星形胶质细胞往往更早出现萎缩，而CA1区细胞则表现出更强的抵抗力。究竟是什么机制造就了这种"同工不同命"的现象？这个谜题的核心可能隐藏在线粒体——这个细胞的"能量工厂"的动态变化中。

韩国翰林大学医学院解剖与神经生物学系癫痫研究所的研究团队在《Scientific Reports》发表的重要研究，首次揭示了氧化应激下星形胶质细胞线粒体动态的区域异质性调控机制。研究人员采用BSO（谷胱甘肽合成抑制剂）建立氧化应激模型，通过免疫荧光染色、Western blot和siRNA基因沉默等技术，系统比较了DG与CA1区星形胶质细胞的响应差异。研究发现，在生理状态下，DG区星形胶质细胞的PHLPP1（富含亮氨酸重复序列蛋白磷酸酶1）基础表达水平显著低于CA1区。当遭遇氧化应激时，DG区细胞特异性地上调PHLPP1表达，通过抑制AKT S⁴⁷³位点磷酸化，解除对GSK3β的抑制作用，进而促进DRP1（动力相关蛋白1）S⁶¹⁶位点磷酸化，最终触发线粒体分裂。而CA1区细胞则通过维持AKT-GSK3β S⁹磷酸化级联反应，有效抵抗了线粒体碎片化。这种区域特异性调控的发现，为理解神经退行性疾病的选择性易损性提供了全新视角。

主要技术方法

研究采用成年雄性SD大鼠建立BSO氧化应激模型，通过脑室注射给予AKT激活剂SC79、抑制剂3CAI及PHLPP1 siRNA进行干预。运用免疫组织化学定量分析线粒体形态学指标（延伸指数），Western blot检测PHLPP1/2、p-AKT S⁴⁷³、p-GSK3β S⁹和p-DRP1 S⁶¹⁶/S⁶³⁷等蛋白表达，结合免疫荧光共定位技术实现区域特异性分析。

研究结果

BSO诱导的氧化应激差异影响CA1和DG区星形胶质细胞线粒体长度

研究发现BSO处理使DG区星形胶质细胞线粒体长度显著缩短（p<0.05），而CA1区细胞保持稳定。这种差异伴随DG区特异性DRP1 S⁶¹⁶磷酸化增强，提示区域特异性线粒体分裂调控。

BSO差异调节CA1和DG区星形胶质细胞AKT S473磷酸化

在CA1区，BSO显著增加AKT S⁴⁷³和GSK3β S⁹磷酸化水平（p<0.05），而DG区无此变化。AKT激活剂SC79处理可逆转DG区线粒体分裂，抑制剂3CAI则诱发CA1区线粒体碎片化。

BSO诱导DG区星形胶质细胞PHLPP1上调

免疫荧光显示，BSO特异性增加DG区PHLPP1表达（p<0.05），而CA1区保持不变。PHLPP1 siRNA处理可显著抑制DG区DRP1 S⁶¹⁶磷酸化并恢复线粒体形态。

结论与意义

该研究首次阐明PHLPP1-AKT-GSK3β-DRP1信号轴在海马区星形胶质细胞线粒体动态调控中的区域特异性作用：在氧化应激下，DG区通过PHLPP1介导的AKT抑制解除对GSK3β的刹车，进而激活DRP1依赖性线粒体分裂；而CA1区则维持AKT-GSK3β抑制信号抵抗线粒体碎片化。这一发现不仅揭示了星形胶质细胞功能异质性的新机制，更为理解癫痫、阿尔茨海默病等神经系统疾病的选择性区域损伤提供了分子层面的解释——DG区星形胶质细胞由于PHLPP1的"特洛伊木马"效应，使其线粒体更易在应激条件下发生功能紊乱，最终导致该区域神经元的脆弱性增加。该成果为开发区域特异性的神经保护策略提供了潜在靶点，特别是针对PHLPP1的调控可能成为保护易损脑区的新思路。