神经药理学与疼痛治疗领域的里程碑：Zdravko Lackovic教授五十载科研生涯回顾

本期特辑聚焦神经药理学前沿研究，汇集9项创新成果：从优化肉毒毒素(BoNT)注射技术改善口周美学，到开发UHPSFC-MS检测非衍生化类固醇激素新方法；从揭示BoNT/A1在神经病理性疼痛模型中的镇痛机制，到探索工程化BoNT/E突变体靶向PTEN的再生治疗潜力。这些研究不仅拓展了BoNT在运动障碍、慢性疼痛等领域临床应用，更通过分子水平探索为神经调控提供新思路，彰显了Lackovic教授开创性工作对领域发展的持续影响。

　　

在神经科学发展的长河中，关于神经递质调控和疼痛治疗的探索从未停歇。传统观点曾认为肉毒毒素(BoNT)仅通过外周机制发挥作用，这一认知局限严重制约了其在慢性疼痛等中枢神经系统疾病中的应用。更令人困扰的是，临床上面临着如何精确评估神经损伤标志物、优化神经调控技术等诸多挑战。正是这些关键科学问题的驱动下，萨格勒布大学医学院药理学系的研究人员开展了一系列开创性研究，相关成果发表在《Journal of Neural Transmission》上。

研究人员运用高效液相色谱电化学检测(HPLC-ECD)技术测定脑组织中5-羟色胺及其代谢物含量，建立脊髓损伤的5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)生物标志物检测体系；通过超高效超临界流体色谱-质谱联用(UHPSFC-MS)分析非衍生化类固醇激素；采用神经病理性疼痛动物模型评估重组BoNT/A1的镇痛效果；并运用分子生物学技术构建靶向PTEN的工程化BoNT/E突变体。临床研究方面，通过前瞻性试验评估新型BoNT注射技术的美学效果，并系统分析慢性头颈部炎症疾病的生物标志物特征。

【临床技术创新】
Munoz Lora团队开发针对降口角肌(DAO)的新型BoNT注射技术，证实精确解剖定位对改善口周美学效果的关键作用。Dressler等通过卫生经济学模型，揭示德国全面推广BoNT治疗肌张力障碍的经济可行性，为医疗政策制定提供依据。

【不良反应监测】
Karp报道的音乐家手部长期BoNT治疗后迟发性肌无力病例，警示临床需关注长期治疗潜在风险。这一发现促使学界重新审视BoNT治疗的长期安全性监测体系。

【分子机制探索】
Pereira的系统综述确认降钙素基因相关肽(CGRP)和5-羟色胺等是BoNT抗炎作用的关键介质，填补了作用机制认知空白。Wissel的随机对照试验证明，上肢痉挛患者在注射abobotulinumtoxinA前进行系列石膏固定可显著增强并延长疗效，为卒中康复提供新策略。

【技术方法革新】
Ovsepian团队建立的UHPSFC-MS技术突破传统激素检测局限，实现非衍生化类固醇激素的高通量分析。Binz设计的BoNT/E突变体成功靶向PTEN蛋白，为神经再生治疗开辟新途径。Maignel在膀胱疼痛综合征大鼠模型中验证无针膀胱内BoNT给药的镇痛效果，推动微创治疗发展。

【机制研究挑战】
Kalinichev发现重组BoNT/A1在神经损伤模型中的镇痛作用与脊髓背根神经节(DRG)分子变化无明确关联，提示可能存在未被发现的信号通路，为后续研究指明方向。

这些研究共同构建了从分子机制到临床转化的完整证据链，证实了BoNT通过轴突运输发挥中枢作用的创新理论。特别值得注意的是，关于BoNT工程化改造和新型给药方式的研究，不仅验证了Zdravko Lackovic教授早年提出的"外周-中枢轴突运输"假说，更为开发新一代神经调控疗法奠定基础。在神经药理学领域，这些发现促使学界重新审视神经递质调控的时空特异性，对理解神经可塑性机制具有深远意义。正如Lackovic教授与Neff合作揭示的多巴胺外周神经递质功能，本期研究继续拓展着单胺能系统在免疫调节、心血管功能等多系统中的作用认知。从临床角度看，这些成果直接推动了BoNT治疗从单纯运动障碍向慢性疼痛、炎症性疾病等领域的拓展应用，为无数患者带来新的治疗希望。