孕期有机磷酸酯及替代溴化阻燃剂暴露与新生儿DNA甲基化的全表观基因组关联研究

本研究针对孕期有机磷酸酯(OPEs)和替代溴化阻燃剂(RBFRs)暴露对新生儿DNA甲基化(DNAm)的影响展开首次全表观基因组关联研究(EWAS)，发现这些化学物质与调控胚胎发育、炎症免疫和肿瘤发生等关键基因的甲基化改变显著相关，为环境暴露的跨代表观遗传效应提供了重要证据。

　　

在现代生活中，阻燃剂是隐藏在沙发、电子产品乃至建筑材料中的"隐形守护者"，但它们的替代品——有机磷酸酯(OPEs)和新型溴化阻燃剂(RBFRs)可能正在改写胎儿的生命密码。随着多溴联苯醚(PBDEs)因环境持久性被淘汰，OPEs和RBFRs的使用量激增，其通过家居灰尘和母体尿液进入孕妇体内的浓度甚至超过PBDEs鼎盛时期的水平。更令人担忧的是，这些化学物质能够穿越胎盘屏障，在胚胎发育这个DNA合成最活跃、表观遗传编程最敏感的时期，干扰至关重要的DNA甲基化(DNAm)过程——这种在CpG位点添加甲基的生化修饰，犹如基因表达的"开关"，调控着从胚胎形成到器官发育的全过程。

美国辛辛那提大学(University of Cincinnati)的研究团队利用HOME出生队列（2003-2006年招募的252对母婴），首次采用全表观基因组关联研究(EWAS)方法，系统分析了孕期OPEs和RBFRs暴露与新生儿脐带血DNAm的关联。通过检测妊娠期家居灰尘中4种OPEs和2种RBFRs的浓度，以及母体尿液3种OPEs代谢物水平，结合Infinium MethylationEPIC芯片对脐带血850K CpG位点的甲基化检测，研究人员发现这些化学物质显著改变了与关键生物学过程相关的基因甲基化模式。

主要技术方法包括：采用标准化方案采集妊娠20周家居灰尘样本和三个时间点尿液样本；使用气相色谱-质谱联用技术(GC-MS)定量化学物质浓度；通过Illumina MethylationEPIC芯片检测新生儿脐带血全基因组DNAm；采用生物信息学方法识别差异甲基化区域(DMRs)；通过线性回归模型控制混杂因素，使用错误发现率(FDR)校正多重检验。

【主要发现】

1. 特定化学物质与CpG位点甲基化：

• 家居灰尘中的磷酸三(1,3-二氯异丙基)酯(TDCIPP)使GUK1基因cg12796841位点甲基化升高
• 四溴邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(BEH-TEBP)导致FAM159B基因cg12662072位点甲基化降低，同时使ATXN10基因cg07527826位点甲基化增加

1. 差异甲基化区域(DMRs)的基因功能：

• 涉及分娩和情绪调节的催产素基因(OXT)
• 调控胚胎发育的同源盒基因簇(HOXB)
• 炎症和免疫相关基因ALOX12
• 细胞信号传导基因LRRC34
• 精子发生关键基因BOLL
• 与肿瘤发生相关的DIP2C、RASSF9和FAM118A等基因

1. 尿液OPEs代谢物相关DMRs：

• DNA修复基因MACROD1
• 干细胞多能性调控基因POU5F1
• T细胞发育关键基因TCL1A

【研究意义】
这项开创性研究首次揭示孕期OPEs和RBFRs暴露与新生儿表观基因组广泛改变的剂量-效应关系。特别值得注意的是，受影响的基因涉及胚胎发育编程(如HOXB簇)、神经内分泌调节(OXT)和致癌通路(RASSF9等)，这些发现为"健康与疾病发育起源"(DOHaD)理论提供了分子层面的解释——环境暴露可能通过改写DNA甲基化图谱，预设个体终生的疾病易感性。研究采用的EWAS策略克服了既往局限于印记基因或特定通路(如PPAR信号通路)的研究局限，为环境表观遗传学研究树立了新范式。

尽管需要更多研究验证这些甲基化改变的功能后果，但该成果已为修订阻燃剂安全标准提供了科学依据。正如通讯作者Joseph M. Braun指出的，在消费品中广泛存在的这些化学物质，可能正在悄然改变下一代的表观遗传蓝图，这一发现对公共卫生政策制定具有深远启示。论文发表于环境科学顶级期刊《Science of The Total Environment》，为评估新型阻燃剂的健康风险建立了重要的生物标志物体系。