综述：排卵：三乐章细胞交响曲

这篇综述创新性地将排卵过程比作三乐章交响曲，系统阐述了从卵泡选择到卵子释放的时空动态调控机制。作者整合FSH/LH激素调控、卵泡细胞协同作用（包括卵丘细胞、壁颗粒细胞、卵泡膜细胞）和细胞外基质（ECM）重塑等最新研究，提出透明质酸（HA）驱动膨胀-收缩-破裂的三阶段模型，揭示了孕酮（PGR）和内皮素（EDN2）通过ROCK-MLC通路调控卵泡膜外层平滑肌样细胞收缩的核心机制。

　　

引言

哺乳动物新生命的起点始于卵子从卵巢卵泡中释放的精密过程——排卵。这一过程需要数十万至数百万细胞在激素引导下完成时空协同，涉及卵泡刺激素（FSH）预调、黄体生成素（LH）触发、以及卵泡源性信号（如EGF和孕酮）的级联放大。最新活体成像技术揭示，排卵并非简单的卵子"脱壳"，而是包含膨胀、收缩和破裂三阶段的自主程序，其中卵子在破裂前10-20分钟才快速移向破裂位点。

卵泡的细胞解剖

成熟卵泡具有严格的空间分区性：
内层卵泡

• 卵丘细胞：通过跨区投射（TZPs）与卵母细胞形成E-cadherin/N-cadherin粘附连接和connexin 37间隙连接，维持减数分裂停滞。LH刺激后分泌透明质酸（HA）形成膨胀基质。
• 壁颗粒细胞：表达FSHR和LHCGR，通过EGFR配体（AREG/EREG）传递LH信号，后期分化为黄体细胞。

外层卵泡

• 基底膜：作为分子筛（孔径100-500 kDa），排卵时在顶端和基底端选择性降解。
• 卵泡膜内层：类固醇生成细胞，LH刺激后产生雄激素前体。
• 卵泡膜外层：含α-SMA⁺平滑肌样细胞，通过ROCK-MLC通路驱动收缩。

血管网络在基底侧密集分布，形成LH/FSH的递送通道，而免疫细胞浸润参与后期黄体化。

排卵的时间框架

序曲：FSH预调卵泡
FSH通过cAMP/PKA通路促进壁颗粒细胞增殖，诱导LHCGR表达。卵泡选择取决于获得LH响应能力——小鼠需2-3天，人类需10-14天。透明质酸和versican维持卵泡腔渗透压，腔体积占比在小鼠约50%，人类达95%。

第一乐章：LH触发级联
LH峰通过以下路径同步启动事件：

1. 卵丘扩张：壁颗粒细胞分泌EGF样配体，激活卵丘细胞Has2-Tnfaip6-Ptx3通路，产生交联HA基质。
2. 减数分裂恢复：TZPs退化导致卵母细胞内cAMP下降，CDK1去磷酸化启动GVBD。
3. 整体膨胀：HA渗透压使小鼠卵泡6小时内体积增加2.5倍，类似斑马鱼心脏瓣膜形态发生机制。

第二乐章：孕酮主导晚期事件
LH后4-8小时，壁颗粒细胞PGR-A上调驱动：

• 蛋白酶分泌：ADAMTS-1和MMP2/9局部降解基底膜
• 收缩启动：EDN2激活卵泡膜外层细胞ROCK通路，肌球蛋白II（MYL9）介导全卵泡收缩。抑制实验显示ROCK抑制剂可完全阻断排卵。

第三乐章：破裂与释放
三种力量的协同作用决定破裂：

1. 机械力：收缩产生的向心压力（约8 h后）
2. 酶解力：顶端局部蛋白酶活性（ADAMTS-1^-/-小鼠排卵减少）
3. 流体压力：HA积累的膨胀压（4-MU抑制HA合成可阻断破裂）

值得注意的是，犬科动物会排出停滞在减数分裂I前期的卵母细胞，提示排卵与减数分裂解偶联的可能性。

进化视角与未解之谜

从斑马鱼到哺乳动物，排卵均依赖收缩-蛋白酶机制：

• 保守性：果蝇卵泡膜肌样细胞收缩与哺乳动物卵泡膜外层α-SMA⁺细胞功能同源
• 特异性：人类卵泡直径（18-24 mm）与小鼠（0.4 mm）的尺寸差异可能改变力学平衡

关键未知包括：HA合成是否随卵泡尺寸缩放？卵泡选择中的机械竞争机制？这些问题的解答需要开发更接近生理的多卵泡培养系统和跨物种比较研究。正如交响乐各声部的精确配合，排卵的时空协调性缺陷可能导致不孕症，而理解这一"发育表演"将为辅助生殖提供新靶点。