综述：225Ac-DOTATATE靶向α疗法在生长抑素受体阳性神经内分泌肿瘤中的研究进展

这篇综述系统阐述了225Ac-DOTATATE靶向α疗法（TAT）在生长抑素受体（SSTR）阳性神经内分泌肿瘤（NETs）中的突破性进展。文章从放射生物学机制、临床前研究到早期临床试验，全面分析了该疗法相较于传统β辐射肽受体放射性核素治疗（PRRT）的优势——包括高效肿瘤杀伤力和更优安全性，同时探讨了核素供应、子核素再分布等挑战，并展望了新型螯合剂、SSTR拮抗剂及联合治疗策略的应用前景。

　　

引言
神经内分泌肿瘤（NENs）是一组高度异质性的肿瘤，传统治疗对晚期患者效果有限。生长抑素受体（SSTR）的发现为靶向治疗开辟新途径，而²²⁵Ac-DOTATATE靶向α疗法（TAT）凭借α粒子高线性能量转移（LET）特性，成为对抗β辐射耐药NETs的利器。

α粒子的放射生物学优势
α粒子是带+2电荷的氦核，其能量沉积密度是β粒子的100-1000倍，能在50-100μm范围内引发不可修复的DNA双链断裂。这种"精准杀伤"不受细胞周期或肿瘤缺氧状态影响，相对生物效能（RBE）达3-7倍，尤其适合微转移灶和低氧肿瘤。

²²⁵Ac-DOTATATE的制备挑战
²²⁵Ac的稀缺性制约临床推广，目前主要通过钍-229发生器或回旋加速器生产。其大离子半径使螯合难度增加，传统DOTA螯合剂需在90°C下反应1小时，而新型MACROPA、CROWN等螯合剂可实现室温标记。TRIS缓冲体系能将放射化学纯度提升至99.8%，显著降低肝脏非特异性摄取。

从动物模型到临床突破
在AR42J胰腺NET小鼠模型中，²²⁵Ac-DOTATATE的肿瘤摄取达11.4%/ID/g，20kBq剂量即可抑制生长。印度AIIMS研究团队首次报告人体数据：91例胃肠胰NET患者接受100-120kBq/kg剂量联合卡培他滨，2年无进展生存率达67.5%，客观缓解率50.6%。值得注意的是，骨转移患者生存期显著缩短（HR=2.5）。

临床应用的独特现象
个案报告揭示有趣现象：1例76岁女性对单次9.8MBq治疗产生应答，而此前10次β-PRRT均失败。另1例宫颈NET患者经6周期治疗后实现分子影像学完全缓解。但需警惕罕见毒性——有病例报告治疗后出现放射性甲状腺炎伴抗TPO抗体阳性。

未来发展方向
针对子核素（如²¹³Bi）逃逸问题，纳米载体封装技术正在开发。ACTION1三期试验（NCT05477576）采用10.2MBq/周期方案，中期数据显示29.4%缓解率。而²¹²Pb-DOTAMTATE的ALPHAMEDIX 02试验则展现50%的客观缓解率，但淋巴细胞减少症发生率较高。

挑战与机遇并存
尽管TAT前景广阔，核素供应链断裂风险、复杂的个性化剂量计算（需补偿221Fr和213Bi的SPECT成像交叉干扰）、以及长期骨髓安全性等问题仍需解决。随着MACROPATATE等新一代制剂将肿瘤摄取提升至4%/ID/g，多学科协作将成为推动该领域发展的关键。