靶向ATM与xCT双重抑制增强胶质母细胞瘤放疗敏感性及肿瘤抑制效果

为解决胶质母细胞瘤(GBM)放疗抵抗难题，研究人员开展了一项创新性研究，通过同时抑制DNA损伤修复关键蛋白(ATM)和氧化还原平衡调控因子(xCT/SLC7A11)，显著增强放疗敏感性。实验证实该策略可协同增加DNA双链断裂(DSBs)标志物γ-H2AX+ foci形成，抑制肿瘤克隆形成能力，并在小鼠模型中实现肿瘤生长抑制。这项研究为克服GBM放疗抵抗提供了新型双靶点联合治疗策略。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)作为成人中最具侵袭性的原发性脑肿瘤，其治疗面临重大挑战——肿瘤细胞对放疗的天然抵抗性。研究团队将目光聚焦于两个关键靶点：DNA损伤应答核心调控因子共济失调毛细血管扩张突变蛋白(ATM)，以及维持肿瘤氧化还原平衡的胱氨酸/谷氨酸逆向转运体(xCT/SLC7A11)。

通过精巧设计的体外实验，研究人员采用克隆形成实验评估放疗敏感性，并利用磷酸化γ-H2AX免疫荧光染色技术定量DNA双链断裂(DSBs)水平。令人振奋的是，当同时阻断ATM介导的DNA修复通路和xCT调控的氧化防御系统时，放疗对GBM细胞的杀伤效果产生显著协同增强——不仅克隆形成率急剧下降，γ-H2AX⁺ foci数量更呈现爆发式增长，揭示出双重抑制策略对肿瘤细胞DNA损伤修复能力的毁灭性打击。

动物实验进一步验证了这一发现。在建立的小鼠GBM模型中，采用脑部精准放疗联合双靶点抑制方案后，肿瘤生长曲线呈现断崖式下降。这种创新性治疗策略犹如对肿瘤细胞发动"双重围剿"：既废除了其修复放疗所致DNA损伤的"维修工"(ATM)，又摧毁了抵抗氧化应激的"防弹衣"(xCT)，最终实现1+1>2的抗肿瘤效果。该研究为突破GBM治疗瓶颈提供了极具转化潜力的联合治疗新范式。