JWA通过调控氧化应激促进阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征血管内皮修复的机制研究

本研究针对阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSA）引发心血管疾病的临床难题，通过建立睡眠间歇性缺氧大鼠模型，首次揭示全反式维甲酸（atRA）通过上调ARL6IP5（JWA）表达调控氧化应激，促进血管内皮修复的分子机制，为OSA相关肺动脉高压（PH）的靶向治疗提供新策略。

　　

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSA）作为一种以夜间上气道反复塌陷为特征的呼吸睡眠障碍，全球约9.36亿患者面临未被充分诊断的治疗困境，其引发的间歇性缺氧可直接导致肺动脉高压（PH）和心血管并发症。尽管现有治疗手段如持续气道正压通气存在依从性差等问题，但全反式维甲酸（atRA）在白血病治疗中展现的多效性功能，为OSA的药物治疗提供了新思路。

重庆市第五人民医院的研究团队在《Sleep Medicine》发表的研究中，通过建立Sprague-Dawley大鼠睡眠间歇性缺氧模型，结合肺动脉内皮细胞（PAEC）实验，首次阐明atRA通过上调JWA蛋白表达抑制ROS生成，改善线粒体功能，从而逆转血管壁增厚和内皮损伤的分子机制。该研究不仅证实atRA剂量依赖性修复血管形态的作用，还发现JWA-KO（基因敲除）可消除atRA的抗氧化保护效应，为临床转化提供关键靶点。

关键技术方法包括：1）建立模拟OSA的间歇性缺氧大鼠模型；2）采用H&E染色评估肺血管形态学变化；3）通过siRNA干扰构建JWA-KO细胞模型；4）检测超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）等氧化应激指标；5）免疫印迹分析JWA蛋白表达水平。

研究结果：

1. atRA改善血管内皮损伤：H&E染色显示间歇性缺氧导致大鼠肺动脉壁增厚（增幅达42%），而atRA治疗组血管形态恢复呈剂量依赖性，高剂量组接近正常水平。
2. JWA调控氧化应激平衡：在PAEC模型中，间歇性缺氧使SOD活性降低53%，MDA水平升高2.1倍，而atRA通过上调JWA表达使SOD活性恢复至基线80%。
3. 基因验证关键机制：JWA-KO细胞中atRA的抗氧化作用完全消失，证实JWA是atRA发挥作用的核心效应分子。

讨论部分指出，该研究首次建立"OSA-间歇性缺氧-JWA/氧化应激-血管内皮损伤"的完整病理链条，揭示atRA通过JWA/KEAP1-NRF2通路（Kelch样ECH关联蛋白1-核因子E2相关因子2）调控线粒体ROS生成的分子开关。这不仅为OSA继发心血管疾病提供新型生物标志物，更开创了靶向JWA的小分子药物研发方向。值得注意的是，研究中发现的中等剂量atRA（0.5 mg/kg）即可产生显著疗效，相较于传统大剂量化疗方案具有更好的安全性潜力。