tPA-ROTEM技术揭示不明原因出血性疾病(BDUC)患者高纤溶特征及其临床意义

本研究针对不明原因出血性疾病(BDUC)患者纤溶异常检测难题，通过tPA-ROTEM技术发现21%患者存在高纤溶特征，且PAI-1抗原水平降低是独立相关因素，为BDUC个体化抗纤溶治疗提供新依据。

　　

出血性疾病诊断领域长期存在一个棘手问题：约40-70%的出血倾向患者经过全面实验室检查后仍无法确诊，这类患者被归类为不明原因出血性疾病(BDUC)。他们的临床表现与血友病、血管性血友病(VWD)等已知出血性疾病相似，但常规检测却找不到病因，给临床管理和遗传咨询带来巨大挑战。既往研究曾尝试通过凝血酶生成试验、旋转血栓弹力图(ROTEM)等技术探索BDUC的病理机制，但关于纤溶系统的作用始终存在争议。

荷兰马斯特里赫特大学医学中心的研究团队创新性地将组织型纤溶酶原激活剂改良血栓弹力图(tPA-ROTEM)技术应用于BDUC研究。这项发表在《Thrombosis Research》的研究揭示，21%的BDUC患者存在高纤溶特征，且纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)抗原水平降低是独立相关因素，为这类患者的精准诊疗提供了重要突破。

研究团队采用前瞻性队列设计，从ProBe-AHP研究中筛选92例符合ISTH-BAT评分标准的BDUC患者。关键技术包括：tPA-ROTEM检测（添加35 pM组织因子和125 ng/mL rtPA）、EXTEM/INTEM/FIBTEM常规血栓弹力图、以及PAI-1活性/抗原、α₂-抗纤溶酶(A2AP)、TAFI等纤溶标志物的ELISA检测。通过预定义的高纤溶（LOT<1560秒或LT<2100秒）和低纤溶（LOT>2940秒或LT>4620秒）标准进行表型分类。

研究结果呈现三个关键发现：

1. 纤溶特征分布：tPA-ROTEM检测显示21%患者为高纤溶型，21%为低纤溶型，58%表现正常。高纤溶组患者 clot formation time(CFT)显著延长（69-117 vs 69秒），maximum clot firmness(MCF)降低（54 vs 58 mm）。
2. 生物标志物关联：高纤溶组tPA抗原水平显著降低（2.8 vs 4.3 ng/mL），多变量回归证实PAI-1抗原水平降低与高纤溶独立相关（p<0.002）。
3. 常规ROTEM表现：EXTEM/INTEM/FIBTEM参数均在正常范围，凸显tPA-ROTEM对纤溶异常检测的特异性优势。

这项研究首次系统论证了纤溶异常在BDUC亚群中的重要作用。tPA-ROTEM技术克服了传统优球蛋白溶解时间(ECLT)灵敏度低的局限，能动态评估rtPA刺激下的纤溶动力学。研究发现的高纤溶亚群可能从抗纤溶药物（如氨甲环酸）治疗中获益，而低纤溶亚群则提示存在其他病理机制。值得注意的是，PAI-1抗原而非活性水平成为预测指标，反映了BDUC患者可能存在纤溶抑制物的质量缺陷而非单纯数量不足。

该研究为BDUC的精准分型提供了新范式，未来需开展干预性研究验证抗纤溶治疗的靶向效果。同时，纤溶检测标准化、遗传学机制探索以及内皮功能评估将是重要研究方向。这些发现不仅推动了对BDUC病理认知的深化，更为开发个体化止血策略奠定了实验基础。