双酚S通过免疫微环境重编程和SLC4A2介导的EMT激活双重机制加剧结直肠癌进展

本研究针对环境污染物双酚S（BPS）促进结直肠癌（CRC）转移的分子机制展开探索，通过LASSO回归模型筛选关键基因并构建预后模型，结合肿瘤微环境分析及细胞实验，首次揭示BPS通过上调SLC4A2激活EMT信号通路促进CRC转移，为环境致癌物防控提供新靶点。

　　

在塑料制品充斥现代生活的今天，双酚A（BPA）的替代品双酚S（BPS）被广泛应用于食品包装和工业制造。尽管全球多国已禁用BPA，但BPS的潜在毒性研究仍显不足。更令人担忧的是，这种化学物质在室内灰尘、水体沉积物中普遍存在，其生物累积性甚至强于BPA。与此同时，结直肠癌（CRC）正以每年新增190万病例的速度成为全球第四大癌症杀手，且年轻患者比例显著上升。传统认为CRC与遗传、饮食等因素相关，但环境污染物尤其是内分泌干扰物（EDCs）的作用长期被忽视。

为揭示BPS与CRC的关联，研究人员开展了一项突破性研究。通过整合TCGA-CRC临床数据与实验验证，研究团队首先利用LASSO回归从海量基因中筛选出9个BPS相关关键基因，构建出具有显著预测效能的预后模型。肿瘤微环境分析采用ESTIMATE算法评估基质/免疫评分，结合CIBERSORT技术解析22种免疫细胞亚群浸润特征。体外实验则通过CCK-8增殖检测、划痕愈合实验、Transwell迁移侵袭实验，系统评估BPS对HCT8细胞恶性行为的影响，并借助Western blot验证EMT标志物表达。

浓度依赖性效应揭示BPS促转移特性
研究发现10^?10至10^?6 M浓度范围的BPS虽不抑制细胞活力，但显著增强HCT8细胞迁移侵袭能力，伴随EMT进程激活。关键基因SLC4A2被证实与记忆性CD4⁺ T细胞浸润显著相关。

SLC4A2作为核心调控靶点
机制研究表明，BPS特异性诱导SLC4A2上调，而siRNA敲低该基因可逆转BPS促迁移效应并抑制EMT表型。Western blot证实SLC4A2通过调控E-cadherin/N-cadherin等EMT标志物驱动转移。

创新性理论模型构建
研究首次提出BPS通过"免疫微环境重编程-SLC4A2/EMT轴激活"双重机制促进CRC进展的理论模型。预后模型在TCGA队列中展现出优异预测效能，AUC值达0.82。

这项发表于《Toxicology》的研究具有多重突破意义：在学术层面，阐明了环境污染物通过表观遗传调控影响肿瘤演进的新机制；在临床层面，SLC4A2作为首个BPS特异性响应分子，为CRC早期预警和靶向治疗提供新思路；在公共卫生领域，为制定BPS使用限值标准提供科学依据。特别值得注意的是，该研究采用的"计算预测-实验验证"研究范式，为环境致癌物风险评估建立了可推广的方法学框架。正如作者Abudushalamu Yalikun等强调的，这项成果不仅填补了BPS毒理学研究的空白，更开创了环境健康与肿瘤学交叉研究的新方向。