罗替戈汀山嵛酸酯缓释微球(RBEM)的药效动力学与安全性评价：一种用于帕金森病持续多巴胺能刺激治疗的新型长效制剂

为解决帕金森病(PD)患者长期用药导致的运动并发症问题，山东绿叶制药团队研发了罗替戈汀山嵛酸酯缓释微球(RBEM)。该研究通过受体功能实验证实其代谢产物罗替戈汀对D3/D2受体具有纳摩尔级亲和力(EC50=0.53-21 nM)，20周灵长类实验显示其心血管安全性良好(IC50=0.12 μM)，每月一次肌注给药可维持28天稳定血药浓度。这项发表于《Toxicology and Applied Pharmacology》的研究为临床开发新型持续多巴胺能刺激(CDS)疗法提供了重要依据。

　　

帕金森病作为威胁老年人健康的神经退行性疾病，其治疗面临着一个关键矛盾：虽然左旋多巴(L-DOPA)是金标准药物，但长期间歇给药导致的脉冲式多巴胺刺激会引发运动波动和异动症等并发症。统计显示，80%长期用药患者最终会出现这些副作用。为解决这一难题，医学界提出持续多巴胺能刺激(Continuous Dopaminergic Stimulation, CDS)策略，但现有技术如十二指肠灌注系统存在侵入性强、贴剂易结晶等问题。

山东绿叶制药有限公司的研究团队创新性地开发了罗替戈汀山嵛酸酯缓释微球(Rotigotine Behenate Extended-Release Microspheres, RBEM)，这是一种以PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)为载体、每月注射一次的长效制剂。相关研究成果发表在《Toxicology and Applied Pharmacology》上。

研究采用多项关键技术：基于Gi细胞的受体功能分析评估D₁/D₂/D₃受体激活效应；手动膜片钳技术检测hERG(人类醚相关基因)通道抑制；全身体积描记法监测大鼠和灵长类呼吸参数；功能观察组合试验(Functional Observational Battery, FOB)评估中枢神经系统影响；以及兔红细胞溶血试验等。

【受体结合与功能活性】研究发现活性代谢物罗替戈汀对D₃受体最具亲和力(EC₅₀=0.53 nM)，前药罗替戈汀山嵛酸酯则选择性激活D_2S亚型(EC₅₀=42 nM)。这种差异提示前药需经体内转化才能发挥全面疗效。

【安全药理学】hERG抑制实验显示IC₅₀为0.12 μM，但20周猴实验未观察到心脏毒性。大鼠中观察到剂量依赖性呼吸频率增加(180-540 mg/kg)，但灵长类未见此现象。FOB检测证实对中枢神经系统无显著影响。

【局部耐受性】肌注部位出现可逆刺激反应，这与PLGA载体特性相关，与已上市微球制剂表现一致。溶血试验显示浓度≤227 mg/mL时无溶血风险。

这项研究系统证实RBEM通过缓释罗替戈汀实现持续多巴胺受体激动，其优势体现在：1) 较透皮贴剂更长的28天给药间隔；2) 较口服制剂更稳定的血药浓度；3) 避免首过效应。讨论部分特别指出，虽然观察到前药对D_2S受体的选择性激活，但整体药效仍依赖活性代谢物的多受体作用谱。临床监测应重点关注呼吸参数、心血管反应和注射部位耐受性。

作为首个每月给药一次的CDS制剂，RBEM为帕金森病治疗提供了全新选择。其创新价值不仅在于延长给药间隔，更重要的是通过维持稳定的受体刺激模式，有望从根本上预防运动并发症的发生。该研究为后续临床试验的剂量选择和安全性监测提供了重要依据，标志着中国制药企业在神经退行性疾病领域的新突破。