槲皮素靶向NR3C1通过诱导免疫原性细胞死亡抑制胃癌的机制研究

胃癌治疗面临疗效有限、复发率高的挑战。山东第一医科大学附属山东省立医院团队通过体外实验和动物模型，发现天然黄酮类化合物槲皮素(Quercetin)能靶向核受体NR3C1，激活内质网应激(ER stress)并诱导免疫原性细胞死亡(ICD)，显著抑制胃癌细胞增殖并促进凋亡。该研究为胃癌靶向治疗提供了新策略，NR3C1成为潜在治疗靶点。

　　

胃癌作为全球癌症相关死亡的第三大原因，在中国等东亚地区发病率持续攀升。尽管手术和药物治疗不断进步，但晚期患者五年生存率仍低于30%，且面临高复发率和耐药性难题。传统化疗药物存在特异性差、毒副作用大等局限，而天然产物因其低毒性和多靶点特性成为研究热点。槲皮素作为一种广泛存在于果蔬中的黄酮类化合物，虽在多种癌症中显示出抗癌活性，但其对抗胃癌的具体机制仍如"黑匣子"般未被完全揭示。

山东第一医科大学附属山东省立医院的研究团队在《Toxicon》发表的研究中，首次系统阐释了槲皮素通过靶向核受体NR3C1调控胃癌细胞命运的新机制。研究人员采用生物信息学预测结合实验验证的策略，通过CCK-8检测、克隆形成实验、流式细胞术等技术，在AGS和MKN45两种胃癌细胞系及小鼠皮下移植瘤模型中展开研究。

Quercetin抑制胃癌细胞增殖并促进凋亡
实验数据显示，10-40 μM浓度范围的槲皮素处理能显著降低胃癌细胞活力，抑制克隆形成能力。Western blot检测发现凋亡相关蛋白Bcl-2下调，而Bax和cleaved caspase-3表达上调，证实槲皮素通过线粒体途径诱导细胞凋亡。

ER stress与ICD的激活
研究团队观察到槲皮素处理后，内质网应激标志物GRP78和CHOP表达显著升高，同时检测到免疫原性细胞死亡特征分子HMGB1和ATP的释放。这提示槲皮素可能通过"内质网应激-ICD"轴增强肿瘤细胞的免疫原性。

NR3C1的关键靶点作用
通过PharmMapper预测和实验验证，研究人员锁定核受体NR3C1为槲皮素的作用靶点。过表达NR3C1可逆转槲皮素诱导的增殖抑制、凋亡促进和ER stress激活效应，如同"分子开关"般调控下游信号通路。动物实验进一步证实，槲皮素处理组肿瘤体积显著缩小，且组织中NR3C1表达与ICD标志物呈负相关。

这项研究不仅揭示了槲皮素抗癌作用的新机制，更重要的是发现了NR3C1这一潜在治疗靶点。该受体通过双重调控ER stress和ICD过程，在胃癌发生发展中扮演"守门人"角色。尽管研究仅采用两种细胞系存在一定局限，但为开发基于天然产物的胃癌靶向疗法提供了理论依据，未来或可通过改造槲素结构或开发NR3C1特异性调节剂，实现更精准的胃癌治疗。