BRCA1/BRCA2基因变异在未筛选人群中的特征与功能分析：揭示六种新型变异及其临床意义

本研究针对遗传性乳腺癌和卵巢癌(HBOC)风险人群，通过NGS技术对100例未筛选患者进行BRCA1/BRCA2基因胚系变异筛查，鉴定出22个变异（含6个新发变异），并利用生物信息学工具和功能实验验证了BRCA2 p.W2619C的致病性及其对PARP抑制剂Olaparib的敏感性，为临床遗传咨询和精准治疗提供了重要依据。

　　

在遗传性肿瘤研究领域，BRCA1和BRCA2基因的胚系功能缺失突变已被确认为遗传性乳腺癌和卵巢癌（HBOC）的主要致病因素，携带者终生患癌风险较普通人群升高约10倍。然而，随着基因检测技术的普及，临床实践中面临两大挑战：一是大量新发现的基因变异被归类为"临床意义未明变异"（VUS），导致患者陷入诊疗困境；二是中国人群特有的BRCA变异谱尚未完全阐明。这些问题的存在使得精准风险评估和个性化治疗方案的制定面临重大障碍。

针对这些挑战，郑州大学第三附属医院的研究团队在《Translational Oncology》发表了重要研究成果。该研究采用下一代测序技术（NGS）对100例未经过筛选的患者（平均年龄≤45岁和/或有相关癌症家族史）进行BRCA基因全编码区测序，结合生物信息学预测、体外功能实验和家系共分离分析，系统鉴定了BRCA变异特征并阐明了关键VUS的致病机制。

研究主要采用了四项关键技术方法：1）基于Ion PGM?系统的NGS检测技术，覆盖BRCA基因全部外显子及剪接位点；2）ACMG/AMP联合ClinGen PP3/BP4指南的变异分类体系；3）进化变异效应模型（EVE）等生物信息学预测工具；4）细胞功能实验（包括CCK-8增殖实验、Transwell迁移侵袭实验和PARP抑制剂敏感性检测）。样本来源于2019-2023年间在该院接受HBOC筛查的门诊患者队列。

研究结果部分：
阳性样本特征：在100例未筛选患者中检出21例BRCA阳性（BRCA1 6例，BRCA2 15例），其中83例乳腺癌患者中18例（21.69%）携带BRCA变异。值得注意的是，三阴性乳腺癌（TNBC）的BRCA1突变率（12.5%）高于BRCA2（9.38%），而HER2阴性/HR阳性乳腺癌仅检出BRCA2突变（21.21%）。

BRCA变异谱：共鉴定22个变异，包括13个致病/可能致病变异（PVs/LPVs）和9个VUS。发现6个新变异：BRCA1 c.80+1del和c.2302del，BRCA2 c.7886_7890delGGAAAinsTTT、c.4884_4885dup、c.6226G>A和c.83G>A。

VUS功能分析：通过EVE模型等工具对9个VUS进行重新分类，发现BRCA2 p.W2619C（EV