Sitravatinib联合Venetoclax协同靶向FLT3-ITD突变急性髓系白血病细胞的机制与治疗突破

【编辑推荐】本研究针对FLT3-ITD突变急性髓系白血病(AML)患者存在的FLT3抑制剂耐药和BCL-2抑制剂单药疗效有限的问题，通过联合多激酶抑制剂Sitravatinib与BCL-2抑制剂Venetoclax，证实该方案可协同抑制FLT3下游AKT/ERK通路并下调MCL-1/BCL-xL表达，在细胞实验和PDX模型中显著提升抗白血病效果，为临床克服耐药提供新策略。

　　

急性髓系白血病(AML)作为造血系统恶性疾病，FLT3-ITD突变约占30%-35%病例且预后极差。尽管FLT3抑制剂如Gilteritinib和BCL-2抑制剂Venetoclax已应用于临床，但单药治疗易出现耐药——前者因FLT3二次突变或旁路信号激活，后者则因抗凋亡蛋白MCL-1/BCL-xL上调。如何突破耐药瓶颈成为亟待解决的临床难题。

针对这一挑战，华南理工大学附属广州市第一人民医院的研究团队在《Translational Oncology》发表创新性研究。他们发现多激酶抑制剂Sitravatinib不仅能有效抑制FLT3及其下游STAT5，与Venetoclax联用更可产生显著协同效应：通过双重抑制AKT/ERK磷酸化和下调MCL-1/BCL-xL，在体外和PDX模型中实现白血病细胞的高效清除，为FLT3-ITD AML患者提供潜在新疗法。

研究采用四大关键技术：1）FLT3-ITD突变细胞系(MV4-11/MOLM13)和原代患者骨髓细胞培养；2）Calcusyn软件计算联合用药指数(CI)与HSA协同评分；3）流式细胞术检测Annexin V/PI标记的细胞凋亡；4）FLT3-ITD患者来源异种移植(PDX)模型验证体内疗效。

【Sitravatinib和venetoclax协同抑制FLT3-ITD细胞增殖】
通过梯度浓度实验证实，Sitravatinib(IC₅₀ 0.46-4.12 nM)与Venetoclax(IC₅₀ 37-333 nM)联用使MV4-11和MOLM13细胞增殖抑制率提升2-4倍，CI值均<1显示强协同性，HSA评分最高达26.8。

【协同诱导FLT3-ITD细胞凋亡】
联合用药组凋亡率(98.42%)显著高于单药组(Sitravatinib 55.3%，Venetoclax 21.44%)，Western blot显示PARP1和Caspase 8剪切片段明显增加，提示激活了凋亡执行阶段。

【双重抑制FLT3下游通路】
2h联合处理即可深度抑制p-FLT3^Tyr589/591、p-STAT5^Tyr694，6h后对p-AKT^S473和p-ERK^{Thr202/Tyr204}的抑制效果较单药提升50%以上，BaF3-FLT3-ITD模型验证该机制具有普适性。

【调控凋亡蛋白网络】
关键发现是联合用药24h可使MCL-1和BCL-xL表达降低60%-80%，而单用Venetoclax反而引起MCL-1反弹，揭示Sitravatinib能阻断Venetoclax耐药相关蛋白的上调。

【PDX模型验证临床潜力】
在PDX模型中，10 mg/kg Sitravatinib联合40 mg/kg Venetoclax使小鼠外周血白血病细胞清零，脾脏重量减少70%，中位生存期从55天延长至103天，且未出现明显毒性。

该研究创新性地将Sitravatinib这一已进入实体瘤临床试验的多激酶抑制剂拓展至血液肿瘤领域，其优势在于：1)作为多靶点药物可更全面阻断耐药相关的旁路激活；2)与Venetoclax联用形成"激酶抑制+凋亡激活"的双重打击策略；3)临床转化前景明确，因两药已有单独使用的人体安全性数据。研究不仅为FLT3-ITD AML提供新治疗方案，其揭示的"抑制激酶活性→下调MCL-1/BCL-xL→增强凋亡敏感性"机制，对其他BCL-2抑制剂联合用药也具有借鉴意义。未来需在临床试验中验证该方案对继发耐药患者的实际疗效。