SNX10通过促进病毒内吞和抑制自噬增强HCoV-OC43感染的分子机制研究

为解决冠状病毒感染过程中宿主因子调控机制不明的问题，南方医科大学团队开展SNX10在HCoV-OC43感染中作用机制的研究。通过体内外实验证实SNX10通过促进AP2M1磷酸化增强网格蛋白介导的内吞作用，并调控内体酸化促进病毒基因组释放，同时抑制病毒触发的自噬通路。该研究为开发靶向SNX10的多效抗病毒策略提供新思路。

　　

冠状病毒的持续流行对全球公共卫生构成重大威胁，特别是新型冠状病毒SARS-CoV-2的出现，更凸显了研究冠状病毒感染机制的紧迫性。尽管科学家们已发现多种冠状病毒利用宿主细胞的内吞途径入侵，但具体调控机制仍存在诸多未知。其中，人类冠状病毒OC43（HCoV-OC43）作为β-冠状病毒属的代表株，其感染过程中宿主因子的调控网络尚待深入解析。

南方医科大学的研究团队在《Virologica Sinica》发表的最新研究中，揭示了分选连接蛋白10（SNX10）在HCoV-OC43感染中的双重调控机制。研究人员通过构建肺上皮细胞特异性Snx10敲除小鼠模型，结合CRISPR/Cas9基因编辑技术建立的SNX10敲除细胞系，采用免疫共沉淀-质谱（IP-MS）、假病毒感染实验、内体pH值检测等关键技术，系统阐明了SNX10通过调控AP2M1-clathrin复合物形成和内体酸化促进病毒入侵的分子机制。

研究结果显示：在体内实验中，Snx10条件性敲除（CKO）小鼠感染HCoV-OC43后，肺组织病毒核衣壳蛋白（NP）表达显著降低，病理损伤明显减轻。体外实验证实SNX10缺失使HCT-8细胞对病毒感染的敏感性下降，且病毒感染可特异性增强SNX10蛋白稳定性而不影响其mRNA水平。

机制研究发现，SNX10直接与衔接蛋白复合体2亚基μ1（AP2M1）的C端结构域相互作用，促进AP2M1磷酸化，从而增强网格蛋白介导的内吞作用（CME）。通过DC-SX029（SNX10抑制剂）和AAK1（AP2M1磷酸化抑制剂）的对比实验，证实SNX10-AP2M1-clathrin轴在病毒内吞中的关键作用。

值得注意的是，SNX10还通过调节内体pH值促进病毒基因组释放。中性红染色和Protonex? Red 600探针检测显示，SNX10缺失导致内体酸化受阻。同时，SNX10缺陷会激活病毒诱导的自噬：LysoSensor? Green DND-189染色显示溶酶体数量增加，mCherry-GFP-LC3B腺病毒转染证实自噬流增强，透射电镜观察到自噬溶酶体形成增多。

这项研究首次系统阐明了SNX10在冠状病毒感染中的双重作用：一方面通过AP2M1-clathrin通路促进病毒内吞，另一方面通过调节内体酸化促进病毒脱壳，同时抑制宿主保护性自噬。这些发现不仅深化了对冠状病毒入侵机制的理解，更重要的是揭示了SNX10作为多效抗病毒靶点的治疗潜力。研究者提出的"同时靶向病毒内吞、基因组释放和宿主-病原体平衡"的多维干预策略，为应对未来冠状病毒疫情提供了新的防控思路。

从转化医学角度看，该研究发现的SNX10小分子抑制剂DC-SX029具有明确的抗病毒效果，其与现有抗病毒药物的联合应用值得进一步探索。此外，SNX10调控的自噬通路与多种病毒感染密切相关，这一机制的阐明为开发广谱抗病毒药物开辟了新途径。未来研究可进一步探索SNX10在不同冠状病毒株感染中的保守性作用，以及其与其它宿主因子的协同调控网络。