JAK2 V617F与BCR::ABL1共突变骨髓增殖性肿瘤的克隆演化与治疗策略研究

本研究针对JAK2 V617Fpos/BCR::ABL1pos双重驱动突变骨髓增殖性肿瘤（MPN）的诊断与治疗难题，通过10例患者队列分析揭示：89%病例中BCR::ABL1为继发获得性突变，且ABL1-TKI与ruxolitinib联合治疗安全有效。该研究为罕见共突变疾病的克隆起源与精准治疗提供重要循证依据。

　　

在血液肿瘤领域，JAK2 V617F与BCR::ABL1分别被认为是骨髓增殖性肿瘤（MPN）和慢性粒细胞白血病（CML）的标志性驱动突变。这两种突变通常被视为互斥的分子事件，但当它们罕见地共存于同一患者时，会引发诊断困惑和治疗挑战——这类患者究竟属于MPN还是CML？两种突变是独立克隆还是存在演化关系？现有靶向药物能否协同起效？这些问题长期缺乏系统性解答。

德国曼海姆大学医院（University Hospital Mannheim, Heidelberg University）的Nicole Naumann团队在《Scientific Reports》发表的研究，通过对10例JAK2 V617F^pos/BCR::ABL1^pos患者的全面分析，揭示了这类特殊疾病的分子特征和治疗规律。研究人员采用CFU-GM（粒细胞-巨噬细胞集落形成单位）单细胞克隆分析、数字PCR（dPCR）定量突变等位基因负荷（VAF）、荧光原位杂交（FISH）检测BCR::ABL1融合基因，并结合18基因panel的二代测序（NGS）解析突变谱。

临床特征与克隆演化
研究将患者分为两组：50%同时确诊两种突变（中位年龄68岁），50%在MPN确诊后中位14年出现BCR::ABL1（中位年龄71岁）。CFU-GM分析显示，89%（8/9）患者的BCR::ABL1是在既存JAK2 V617F^pos克隆上获得的继发事件。图2通过克隆演化模型直观展示：JAK2 V617F作为早期事件，后续可能产生独立BCR::ABL1^pos克隆或形成共突变亚克隆。

分子特征与治疗反应
尽管33%患者存在非典型BCR::ABL1转录本（e1a2/e19a2），56%携带ASXL1/TP53等附加突变，但78%（7/9）患者通过ABL1-TKI（伊马替尼/达沙替尼/尼洛替尼）达到BCR::ABL1分子学缓解（MMR）。图1显示典型病例的治疗轨迹：患者#8的JAK2 V617F VAF保持稳定（95%→90%），而BCR::ABL1经达沙替尼治疗后从88%降至0.03%。联合使用ruxolitinib的6例患者中，未出现剂量限制性毒性，且脾肿大症状均改善。

形态学与诊断启示
值得注意的是，所有患者的骨髓形态学均不符合典型CML特征，而更倾向MPN表现（如非典型巨核细胞增生）。这提示临床遇到MPN患者出现治疗抵抗性白细胞增多时，需通过多重PCR排除BCR::ABL1——尤其当常规核型分析未检出t(9;22)时（本组仅50%阳性）。

这项研究首次系统证明：在慢性期MPN中可能出现继发驱动突变；克隆分析支持BCR::ABL1多为JAK2 V617F^pos克隆的演化产物；ABL1-TKI与JAK抑制剂联用不影响疗效或安全性。这些发现为双重突变患者的精准分型与治疗选择提供了重要依据，同时揭示了MPN基因组不稳定性可能导致多重驱动事件累积的生物学现象。图3中患者#10的克隆动态尤其值得关注——未经TKI治疗时，共突变克隆会选择性扩增，这为理解突变竞争提供了临床样本证据。