综述：人源化小鼠模型在骨髓增生异常综合征研究中的应用

这篇综述系统阐述了人源化小鼠模型（如MISTRG、NSG-SGM3、NOG-EXL）在模拟骨髓增生异常综合征（MDS）病理机制中的突破性进展，重点分析了其通过共移植策略和细胞因子（如TPO/IL-3/GM-CSF）优化实现克隆演化、微环境互作及治疗反应研究的价值，同时指出长期植入稳定性不足和免疫重建缺陷等挑战。

　　

人源化小鼠模型在MDS研究中的突破与挑战

引言
骨髓增生异常综合征（MDS）是以无效造血和多系发育异常为特征的异质性造血干细胞疾病，具有向急性髓系白血病（AML）转化的风险。尽管高通量测序技术已鉴定出SF3B1、TP53、TET2等高频突变，但传统小鼠模型因缺乏人类特异性细胞因子支持（如M-CSF、IL-3）和微环境互作，难以准确模拟MDS病理过程。近年来，人源化小鼠模型的创新为这一领域带来转机。

MDS突变谱与模型对应性
MDS的分子异质性体现在RNA剪接（SF3B1^K700E、SRSF2^P95H）、表观调控（TET2/DNMT3A）和信号通路（NRAS/KRAS）等突变。例如，SF3B1^K700E敲入小鼠虽能模拟剪接缺陷和贫血，但无法完全重现环状铁粒幼细胞形成；而TP53突变模型需联合其他遗传事件才能诱发MDS样表型。表1详细对比了突变频率、致病机制及模型局限性，凸显了物种间造血调控差异的挑战。

免疫缺陷模型的迭代
NOD/SCID/IL2rγ^-/-（NSG）小鼠因缺乏T/B/NK细胞成为金标准，但其髓系支持能力有限。衍生品系NSG-SGM3通过表达人源GM-CSF/IL-3改善髓系分化，但存在严重贫血和移植衰竭问题。相比之下，MISTRG（表达M-CSF/IL-3/GM-CSF/TPO）和MISTRG6^kitW41（含c-kit突变）显著提升红系和巨核系重建效率，并保留患者特异性突变如RUNX1和ASXL1。

共移植与预处理策略
将MDS患者CD34⁺细胞与间充质干细胞（MSC）共移植至NSG小鼠可延长植入时间，但MSC仅提供短暂支持。低剂量辐射（0.5-2 Gy）或氯膦酸盐脂质体预处理可清除宿主巨噬细胞，显著提升低危MDS样本的植入率。例如，Teodorescu等通过巨噬细胞耗竭联合2 Gy辐射，成功模拟SF3B1突变型低危MDS的长期造血。

未来方向
当前模型仍面临克隆架构稳定性不足、罕见突变（如BCOR/STAG2）整合困难等问题。新兴技术如BLT模型（骨髓-肝脏-胸腺移植）可重建人类免疫系统，为免疫治疗研究提供平台。标准化诊断标准（如Bethesda指南）和MISHUM倡议将推动模型可比性，而CC（Collaborative Cross）小鼠种群有助于解析宿主遗传对MDS异质性的影响。

结论
人源化小鼠模型通过模拟人类微环境和克隆竞争，已成为MDS研究不可替代的工具。未来需聚焦微工程化生态位构建和跨物种分子通路对齐，以加速靶向治疗开发。