综述：髓系恶性肿瘤和实体瘤中的克隆造血

（编辑推荐）Trowbridge团队系统综述了克隆造血（CH）在髓系恶性肿瘤和实体瘤中的分子机制与临床关联，揭示了CH驱动癌症进展的双向调控网络，并探讨了靶向干预策略对免疫治疗等肿瘤疗法的潜在影响。

　　

Abstract

克隆造血（Clonal Hematopoiesis, CH）源于造血干细胞（HSC）的克隆性扩增，其与血液系统恶性肿瘤和实体瘤患者死亡率升高的关联已成为研究热点。最新证据表明，CH与癌症之间存在复杂的双向调控：一方面，CH相关基因突变（如DNMT3A、TET2、ASXL1）通过表观遗传重编程促进恶性转化；另一方面，肿瘤微环境（TME）分泌的炎症因子（如IL-6、TNF-α）可加速CH克隆的适应性优势。

分子机制交叉点

在髓系恶性肿瘤中，CH驱动突变常涉及表观调控因子（DNA甲基化酶DNMT3A、去甲基化酶TET2）和信号通路蛋白（JAK2^V617F）。而在实体瘤中，化疗/放疗诱导的基因组不稳定性会正向选择CH克隆，这些克隆通过释放促炎性细胞因子（如CCL2）重塑骨髓生态位。值得注意的是，CH克隆携带的TP53突变与治疗耐药性显著相关。

临床干预策略

当前针对CH的拦截策略包括：①使用IL-1β抑制剂（如Canakinumab）阻断炎症反馈环路；②靶向突变克隆的BCL-2抑制剂（Venetoclax）；③结合PD-1/PD-L1抑制剂增强免疫监测。动物模型显示，TET2缺陷型CH克隆对免疫检查点抑制剂的敏感性增加，这为联合治疗方案提供了理论依据。

未解之谜与展望

尽管CH与癌症的时空演化关系已被部分阐明，但克隆竞争中的"优胜者"选择机制仍待解析。单细胞多组学技术有望揭示CH克隆与肿瘤细胞间的直接通讯途径，而类器官共培养模型将为临床前研究提供更精准的平台。未来需重点探索CH作为生物标志物指导个体化治疗的可行性。