多态性对人类骨骼肌基因表达和剪接的影响：运动与饮食诱导减重干预的分子机制研究

本研究针对2型糖尿病(T2D)预防中个体对生活方式干预响应差异的遗传基础，通过16周减重干预结合骨骼肌转录组分析，揭示了东亚人群特有的e/sQTL调控网络。研究人员在54名肥胖/超重东亚个体中发现505个差异表达基因和64个差异剪接事件，鉴定出数百个生活方式响应型及亚洲特异性e/sQTL，并通过与GWAS共定位发现16个代谢风险候选基因（如DHRS4L2和ANK1），为精准化T2D防治提供了分子靶点。

　　

肥胖和2型糖尿病(T2D)的全球流行凸显了生活方式干预的重要性，但个体对运动饮食干预的响应差异极大，其背后的遗传调控机制尚不明确。新加坡国立大学(National University of Singapore)的研究团队在《Cell Genomics》发表的研究，通过创新的"基因-生活方式"交互分析框架，揭示了骨骼肌在代谢调控中的核心作用。

研究采用16周标准化减重干预（平均减重8.7%），对54名东亚肥胖受试者进行配对骨骼肌活检和深度表型分析。关键技术包括：(1) InfiniumOm2-5Exome SNP芯片基因分型与千人基因组计划(1000 Genomes)数据填补；(2) 骨骼肌RNA-seq转录组与可变剪接(alternative splicing)分析；(3) RASQUAL和QTLtools进行表达/剪接数量性状位点(e/sQTL)检测；(4) COLOC方法实现e/sQTL与东亚人群GWAS的共定位分析。

主要结果

1. 临床表型改善：干预后胰岛素敏感性指数(ISI)提升30%，肝脏脂肪减少最显著（图1B-C），118项临床指标显著改善。脂质组学显示鞘脂代谢通路变化（图1F）。

1. 转录组重塑：505个差异基因富集于线粒体功能（如MT-ND2、MT-ATP8）和胰岛素信号通路（图2A-B）。WGCNA分析揭示线粒体电子传递链(ETC)基因共表达模块与干预效果强相关。

1. 动态遗传调控：

• 鉴定1,217（干预前）和1,105（干预后）个eGenes，发现46个亚洲特异性eQTL（图3E）。ACTN3基因R577X突变携带者减重效果更显著（图3B）。
• 剪接分析显示ANK1的sQTL效应在干预后减弱（图4D），其与T2D的共定位信号(PP4=0.83)随之降低。

1. 疾病关联：共定位分析发现DHRS4L2（亚洲特异性eQTL）和ZBTB20（稳定sQTL）等16个代谢风险基因（图5A，表2）。

该研究首次系统描绘了生活方式干预下骨骼肌基因调控的动态图谱，揭示了遗传背景与减重效果的交互作用。发现的亚洲特异性e/sQTL填补了非欧人群数据的空白，而ANK1等位点效应强度的环境依赖性为"可调控遗传风险"提供了直接证据。这些发现为开发种族特异的T2D精准预防策略奠定了分子基础，也为理解运动益处的个体差异机制开辟了新视角。未来需在更大队列和女性群体中验证，并探索单细胞水平的调控异质性。