靶向CD37通过巨噬细胞依赖性吞噬作用促进多种癌细胞清除并增强抗肿瘤免疫治疗

本研究针对当前免疫检查点疗法在多数患者中疗效有限的问题，通过创新性结合体外吞噬实验与核糖体测序技术，首次发现CD37作为新型吞噬检查点的关键作用。研究人员揭示肿瘤源性MIF（macrophage migration inhibitory factor）通过激活CD37Y13磷酸化-SHP1信号轴抑制巨噬细胞吞噬功能，而靶向CD37可协同抗CD47疗法显著提升多种癌症模型的肿瘤清除率。该成果为精准免疫治疗提供了新靶点，发表于《Nature Communications》。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，尽管T细胞免疫检查点阻断疗法（如PD-1/PD-L1抑制剂）已取得突破，但临床响应率仍不足30%。这促使科学家将目光转向先天免疫系统——特别是巨噬细胞的吞噬功能。然而，现有"别吃我"信号（如CD47）的发现多依赖经验性筛选，缺乏系统性鉴定方法。更关键的是，肿瘤细胞通过何种机制逃逸巨噬细胞监视仍是未解之谜。

广州妇女儿童医疗中心的研究团队创新性地建立了健康供体外周血单核细胞-乳腺癌细胞共培养体系，通过流式分选吞噬性巨噬细胞（phagocyte）并进行核糖体图谱分析，首次将四跨膜蛋白CD37鉴定为新型吞噬检查点。研究发现：1）CD37在肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中高表达，而在完成吞噬的巨噬细胞内显著下调；2）肿瘤分泌的MIF直接结合CD37，诱导Y¹³位点磷酸化，进而招募SHP1并抑制AKT通路；3）CD37抗体（Naratuximab）或基因敲除可显著增强巨噬细胞对乳腺癌（MDA-MB-231）、胶质瘤（U251）等细胞的吞噬，并与抗CD47疗法（Ubrelimab）产生协同效应。该研究发表于《Nature Communications》，为克服肿瘤免疫逃逸提供了全新干预策略。

关键技术包括：1）基于100例健康供体外周血单核细胞的体外吞噬实验；2）流式分选结合核糖体测序（Ribo-seq）筛选差异基因；3）单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析TCGA数据库；4）CRISPR-Cas9构建CD37/MIF敲除模型；5）免疫缺陷鼠（BALB/c Nude）和C57BL/6转基因鼠（CD37^-/-CD11b Cre）体内验证。

主要结果
CD37是潜在吞噬检查点
通过比较吞噬性巨噬细胞与非吞噬性巨噬细胞的核糖体保护片段（RPF），发现1087个基因在吞噬细胞中下调，包括已知检查点（如SIRPα、PD1）。CD37因在癌细胞中零表达（FPKM=0）、在巨噬细胞中高表达（FPKM=298.9）而被锁定为候选靶点。

CD37在巨噬细胞中广泛表达
单细胞测序（GSE150660等）显示CD37在乳腺癌、胶质瘤等肿瘤的MRC1⁺巨噬细胞亚群中富集，表达量显著高于PDCD1等已知检查点（图2C）。敲除CD37使THP-1来源巨噬细胞对MDA-MB-231的吞噬率提升3倍（p<0.001）。

CD37Y¹³磷酸化抑制吞噬
免疫印迹显示肿瘤微环境中CD37主要发生Y¹³位点磷酸化（占比40-90%），而Y²⁷⁴磷酸化不足10%（图4D-E）。构建Y13E（组成型激活）突变体可抑制AKT通路，而Y274E突变则激活PI3K-AKT促进吞噬（图4K）。

肿瘤MIF激活CD37Y¹³
质谱分析鉴定MIF为CD37直接配体（图5F），多色免疫荧光显示二者在乳腺癌组织共定位（图5G）。使用MIF抑制剂（MIF098）或敲除MIF可逆转CD37Y¹³磷酸化，使吞噬率提升2.8倍（p<0.0001）。

靶向CD37增强治疗效果
在肾包膜移植瘤模型中，Naratuximab使小鼠生存期延长67%（p=0.0006），与Ubrelimab联用可完全清除部分肿瘤（图6F）。

这项研究不仅建立了核糖体测序驱动的新型检查点筛选范式，更揭示了CD37的双重调控机制——Y¹³磷酸化抑制吞噬而Y²⁷⁴磷酸化促进吞噬，为开发位点特异性激动剂/拮抗剂提供了理论依据。临床转化方面，由于CD37抗体（Naratuximab）已用于B细胞淋巴瘤治疗，其重新用于实体瘤治疗具有较高可行性。未来研究需解决CD37在B细胞的脱靶效应，并探索与PD-1阻断剂的联合策略。