SST阳性中间神经元通过早期NO驱动和晚期星形胶质细胞介导的血管舒张机制调控神经血管耦合

本研究针对神经血管耦合(NVC)中生长抑素表达(SST)中间神经元的作用机制这一关键科学问题，通过光遗传学刺激、化学遗传学抑制结合多模态成像技术，揭示了SST神经元通过双重途径调控血流动力学响应：早期由一氧化氮合酶(NOS)神经元介导的快速血管舒张，以及晚期通过SST神经肽-GABAB受体激活星形胶质细胞Ca2+信号引发的特异性血管舒张。该发现为理解层特异性fMRI信号来源提供了新机制，对神经系统疾病研究和超高场fMRI技术发展具有重要意义。

　　

大脑活动时血流如何精准调控？这个困扰神经科学界多年的难题有了新突破。传统观点认为，血流变化主要由兴奋性神经元直接驱动，但占皮层神经元15%的抑制性神经元特别是生长抑素表达(SST)中间神经元的作用机制一直是个"黑箱"。更令人困惑的是，功能磁共振成像(fMRI)研究中发现，长时间刺激下血流量变化会呈现早期弥散、晚期集中于输入层的特殊时空模式，这种分层特异性背后的神经生物学基础始终未明。

韩国基础科学研究院(IBS)和成均馆大学的研究团队在《Nature Communications》发表的重要研究，通过创新性地结合多种前沿技术手段，首次系统阐明了SST中间神经元在神经血管耦合中的双重调控机制。研究人员采用多模态研究策略：在SST-ChR2转基因小鼠中结合光遗传学刺激与双波长光学成像，通过15.2T超高场MRI实现层分辨率fMRI，运用化学遗传学(DREADD)特异性抑制SST神经元或星形胶质细胞，并开发了星形胶质细胞特异性SST荧光传感器。研究队列包括93只转基因小鼠，通过跨尺度技术手段从细胞特异性钙信号到全脑血流动力学进行系统解析。

光遗传学揭示三重血管响应
20秒光遗传刺激SST神经元诱发典型的三相血流动力学响应：1-5秒的快速血管舒张（初始峰），6-15秒的抑制期（波谷），以及刺激结束后的持续舒张（后期峰）。有趣的是，这种模式在清醒状态下更为显著，且高频刺激（20Hz）比低频（1Hz）产生更强的波谷效应。通过16通道电极记录发现，光刺激期间多单元活动(MUA)在激光脉冲间期显著抑制，证实SST神经元激活确实抑制了局部兴奋性活动。

双重分子机制解析
NOS抑制剂L-NAME选择性消除初始峰，证实早期血管舒张由SST/NOS双阳性神经元通过一氧化氮(NO)途径介导。而通过星形胶质细胞特异性表达GCaMP6f发现，后期血管舒张与延迟的星形胶质细胞Ca²⁺升高高度同步。使用SSTR拮抗剂CYN154806或GABA_BR阻断剂SCH50911均能显著抑制后期血管舒张，揭示SST神经肽与GABA协同激活星形胶质细胞SSTR-GABA_BR复合体是延迟响应的关键机制。

感觉刺激验证普适性
在胡须气流刺激模型中，30秒刺激诱发双相血流响应：早期快速反应和后期持续舒张。通过新型SST1.0荧光传感器首次在体证实，感觉刺激确实引起星形胶质细胞SSTR激活。化学抑制星形胶质细胞或SST神经元均选择性减弱后期响应，而SSTR阻断使星形胶质细胞Ca²⁺信号降低52%，后期CBV响应减少40%，证实该通路在生理性神经血管耦合中的普适性。

层特异性fMRI的细胞基础
超高场（15.2T）CBV-fMRI显示，20秒前爪刺激下，后期血流响应（11-20秒）在皮层第4层特异性增强。化学抑制SST神经元后，这种层4特异性完全消失，响应峰值转移至表层。这表明SST-星形胶质细胞通路是fMRI层特异性信号的关键来源，为解释人类高分辨fMRI研究中的层激活模式提供了细胞机制。

这项研究建立了"SST神经元→星形胶质细胞→血管"的新调控轴，突破性地揭示了抑制性神经元通过时空分离的双通路调控血流响应的精细机制。在理论层面，解决了为何长时间刺激下血流响应会呈现动态分层特异性这一长期疑问；在技术层面，为解读超高场fMRI的层激活模式提供了生物学依据；在医学层面，为理解阿尔茨海默病等神经退行性疾病中SST神经元缺失导致的脑血管功能障碍提供了新视角。该发现将推动下一代功能成像技术的解析精度，并为神经血管耦合相关疾病的机制研究和治疗靶点开发奠定基础。