1型固有淋巴样细胞-未成熟中性粒细胞轴抑制急性组织炎症的机制研究

本研究揭示了1型固有淋巴样细胞(ILC1)通过分泌干扰素-γ(IFN-γ)促进未成熟中性粒细胞(imNeu)从骨髓迁移至炎症组织的分子机制。研究人员发现Ahnak支架蛋白介导的Smad7核转位可下调CXCR4表达，从而增强imNeu的迁移能力；同时证实imNeu通过产生IL-10发挥抗炎作用。该发现为急性肝损伤和脓毒症等炎症性疾病的治疗提供了新靶点，相关成果发表于《Nature Communications》。

　　

在机体遭遇感染或组织损伤时，中性粒细胞作为先天免疫的"先锋部队"会迅速集结至炎症部位。然而鲜为人知的是，这群"战士"中存在着一支特殊分队——未成熟中性粒细胞(imNeu)，它们虽缺乏成熟中性粒细胞(mNeu)的强大杀菌能力，却可能肩负着更重要的使命：平息炎症风暴。近年研究发现，imNeu在多种病理状态下表现出显著的抗炎特性，但其从骨髓迁移至外周组织的调控机制及其生理意义始终是未解之谜。

日本筑波大学的研究人员通过构建肝脏缺血再灌注损伤(IRI)和小鼠盲肠结扎穿孔(CLP)脓毒症模型，发现组织驻留的1型固有淋巴样细胞(ILC1)在炎症早期通过分泌干扰素-γ(IFN-γ)特异性招募imNeu。机制研究表明，imNeu中特有的Ahnak支架蛋白能与IFN-γ诱导的Smad7形成复合体，通过核转位下调CXCR4表达，从而解除"骨髓滞留信号"。更关键的是，这些imNeu在炎症部位产生大量IL-10，显著减轻组织损伤。该研究不仅首次揭示了ILC1-imNeu轴在急性炎症中的保护作用，还为相关疾病的治疗提供了全新策略，成果发表于《Nature Communications》。

研究主要采用肝脏IRI和CLP脓毒症动物模型，结合流式细胞分选、免疫印迹、免疫共沉淀和三维成像等技术分析细胞亚群变化；通过基因敲除小鼠和中和抗体干预明确关键分子功能；采用单细胞RNA测序分析COVID-19患者外周血中性粒细胞亚群特征。

【ILC1衍生的IFN-γ减轻肝脏IRI】
肝脏IRI模型显示，缺失IFN-γ的小鼠肝损伤显著加重。通过淋巴细胞亚群分析发现，ILC1而非NK细胞在损伤后1小时即快速活化并高表达IFN-γ。将野生型ILC1过继转移至Rag2^-/-Il2rg^-/-小鼠可显著改善IRI，而IFN-γ缺陷的ILC1则无此保护作用，证实ILC1通过分泌IFN-γ发挥肝保护效应。

【IFN-γ依赖的imNeu产生IL-10】
肝脏IRI后，野生型小鼠血浆IL-10水平升高，而Ifng^-/-小鼠该反应消失。细胞溯源发现CD49d^- imNeu是IL-10的主要来源，且其产生需要TLR4信号激活。中和IL-10抗体可消除IFN-γ的保护作用，证实该通路通过imNeu衍生的IL-10发挥抗炎效应。

【IFN-γ下调imNeu的CXCR4表达】
在IRI早期(5小时)，Ifng^-/-小鼠骨髓中imNeu滞留增多，而外周循环和肝脏中减少。体外实验显示IFN-γ可特异性下调imNeu表面CXCR4表达，增强其对趋化因子CXCL1的迁移反应，该效应不依赖于Fpr1或BLT1信号通路。

【Ahnak-Smad7复合物的调控机制】
转录组分析发现Ahnak基因在imNeu中特异性高表达。IFN-γ刺激后，Ahnak与Smad7在胞浆中形成复合体并促进其核转位。敲除Ahnak或Smad7均会阻断CXCR4下调，导致imNeu骨髓滞留。Ahnak^-/-小鼠在IRI和CLP模型中均表现出更严重的炎症损伤。

【在脓毒症和COVID-19中的普适性】
CLP模型证实ILC1-IFN-γ-imNeu-IL-10轴在系统性炎症中同样起保护作用。对COVID-19患者单细胞数据的再分析发现，外周血中AHNAK⁺ imNeu亚群显著增加且高表达IL10，提示该机制在人类疾病中可能具有保守性。

这项研究首次阐明了ILC1通过IFN-γ-Ahnak-Smad7轴调控imNeu骨髓溢出的分子机制，揭示了imNeu作为"炎症刹车"细胞的新功能。在治疗学层面，靶向该通路既可避免传统抗炎疗法导致的免疫抑制，又能规避直接使用IL-10的副作用。特别值得注意的是，研究者发现COVID-19患者外周血中存在类似的AHNAK⁺ imNeu亚群，这为理解新冠病毒引发的异常免疫反应提供了新视角。该成果为急性炎症性疾病和脓毒症的精准治疗开辟了新途径，未来或可通过调节ILC1活性或imNeu迁移来开发新型抗炎策略。