空间多组学揭示非裔与欧裔三阴性乳腺癌患者肿瘤微环境中独特的促癌多细胞生态位和免疫抑制机制

本研究通过整合成像质谱流式(IMC)和空间转录组学技术，深入解析了非裔美国人(BA)和白人(WA)三阴性乳腺癌(TNBC)患者肿瘤微环境(TME)的种族差异。研究发现BA患者TME中内皮细胞-巨噬细胞-间充质样细胞形成的多细胞生态位与不良预后相关，而WA患者则表现为T细胞耗竭和中性粒细胞富集的免疫抑制特征。该研究为理解TNBC种族差异的生物学机制提供了重要见解，并为开发针对性治疗策略奠定基础。

　　

三阴性乳腺癌(TNBC)作为乳腺癌中最具侵袭性的亚型，在非裔美国(BA)女性中表现出更早发病年龄、更高发病率和更差预后的显著种族差异。尽管已有研究注意到这些临床差异，但其背后的生物学机制始终未明。传统研究多聚焦于欧洲裔人群，导致针对BA人群的治疗方案开发滞后。随着免疫治疗时代的到来，理解不同种族患者肿瘤微环境(TME)的异质性变得尤为重要。

贝勒医学院的研究团队在《Nature Communications》发表了一项开创性研究，他们采用空间多组学整合策略，首次系统揭示了BA和WA患者TNBC中截然不同的肿瘤微环境特征。研究人员结合成像质谱流式(IMC)和10X Visium空间转录组学技术，分析了来自多个医疗中心的113例TNBC患者的空间免疫蛋白组数据和39例患者的空间基因表达数据。

研究主要运用了以下关键技术：1)成像质谱流式(IMC)对30种蛋白进行单细胞水平空间分析；2)10X Visium空间转录组学解析基因表达的空间分布；3)Nanostring GeoMX数字空间分析验证发现；4)多重免疫荧光验证关键细胞互作；5)线性混合模型和社区检测算法分析空间细胞互作网络。

研究结果部分：
"IMC发现集的概述"显示，通过分析57例TNBC患者(26 BA和31 WA)的270,000多个单细胞，鉴定出20个细胞簇，包括6个肿瘤相关簇和14个免疫相关簇。

"空间细胞互作区分BA和WA TNBC"发现，BA肿瘤中内皮细胞-巨噬细胞-间充质细胞的互作网络显著富集，而WA肿瘤则以T细胞-细胞毒性细胞互作为特征。多重免疫荧光证实BA肿瘤中CD31⁺内皮细胞与CD163⁺巨噬细胞的共定位显著高于WA肿瘤。

"种族特异性细胞群落结构"分析揭示，BA患者中存在由"M2巨噬细胞-内皮细胞-间充质细胞-初始T细胞"组成的BA-群落1，而WA患者则形成"耗竭细胞毒性CD8 T细胞-辅助T细胞-M2巨噬细胞-缺氧"的WA-群落1。生存分析显示BA-群落1与不良预后显著相关。

"BA肿瘤的TME结构"通过空间转录组学验证显示，BA-群落1相关基因在BA肿瘤中呈现显著的空间共定位，而WA-群落1基因则在WA肿瘤中广泛分布。

"生态位特异性差异表达分析"鉴定了与BA生态位相关的扩展特征基因(ESG)，包括SPARC、COL4A1等CAF标志物，以及WA生态位中S100A8、S100A9等中性粒细胞标志物。基因集富集分析显示BA生态位与EMT、血管发育等通路相关，WA生态位则富集于免疫信号通路。

"BA和WA肿瘤生态位中的驱动因素"通过配体-受体分析发现，BA生态位中PDGF、TGF-β、Wnt/Notch等信号通路活跃，而WA生态位则以CXCL9-CXCR3等细胞因子互作为主。WA生态位还表现出显著的T细胞耗竭特征。

研究结论指出，BA患者的TNBC微环境呈现出独特的"TMEM doorway"结构，由血管周围巨噬细胞、间充质肿瘤细胞和内皮细胞形成促转移生态位；而WA患者则表现为以T细胞耗竭和髓系抑制为主的免疫抑制微环境。这些发现不仅解释了TNBC种族差异的生物学基础，更重要的是为开发针对不同种族患者的精准治疗策略提供了理论依据。特别是BA患者中发现的血管-巨噬细胞-EMT轴，提示Wnt/Notch抑制剂和巨噬细胞靶向治疗可能成为潜在治疗方向。该研究强调了在癌症研究中纳入种族多样性样本的重要性，为消除癌症健康差异迈出了关键一步。