抑制CD36棕榈酰化通过调控脂代谢稳态和自噬改善心肌梗死后心功能

本研究针对心肌梗死（MI）后心肌能量代谢紊乱和线粒体损伤导致的心功能障碍问题，通过多组学分析揭示了脂肪酸转运蛋白CD36在心肌代谢重编程中的关键作用。研究人员发现抑制CD36棕榈酰化可通过双重机制改善心功能：一方面减少质膜CD36介导的脂肪酸超载，恢复脂代谢平衡；另一方面增强线粒体CD36-PGAM5信号轴活性，通过调控Fundc1和Drp1去磷酸化提高线粒体自噬效率。该研究发表于《Nature Communications》，为心肌梗死治疗提供了新的靶向策略。

　　

心肌梗死是全球范围内导致死亡的主要原因之一，即使近年来治疗手段有所进步，其引发的代谢紊乱和心功能损伤仍是临床难题。当心脏供血突然中断，缺氧的心肌细胞不仅面临能量危机，还会出现脂肪酸（FA）代谢失衡和线粒体功能紊乱，形成恶性循环。这种代谢危机究竟如何影响心脏修复？是否存在关键分子可以打破这个恶性循环？哈尔滨医科大学的研究团队在《Nature Communications》发表的最新研究给出了答案。

研究人员采用多组学联用技术，发现CD36蛋白的棕榈酰化修饰是调控心肌能量代谢的关键开关。通过构建心肌特异性CD36棕榈酰化位点突变小鼠模型，结合蛋白质组学、单细胞测序和代谢组学分析，揭示了CD36动态修饰在心肌保护中的双重作用机制。研究特别运用了心肌梗死小鼠模型、免疫共沉淀-质谱联用技术（CoIP-MS）、双色流式细胞术等关键技术，并利用临床心肌梗死患者的组织样本验证了关键发现。

Proteomics analysis reveals that metabolic reprogramming and mitochondrial dysfunction after MI
蛋白质组学分析显示，心肌梗死后出现显著的代谢重编程和线粒体功能障碍。通过TMT标记定量蛋白质组技术，研究人员鉴定出307个差异表达蛋白，其中线粒体相关蛋白占比达30%，包括氧化磷酸化、TCA循环和核糖体蛋白的普遍下调。代谢组学进一步证实脂肪酸代谢通路异常，伴随有害脂质代谢物神经酰胺（ceramide）和二酰基甘油（DAG）的积累。

Lipotoxic metabolites accumulation in the myocardium after MI
实验验证发现梗死边缘区心肌ATP产量降低40%，线粒体复合体I-V表达下降，同时脂质过氧化产物MDA水平显著升高。微PET-CT显示心肌葡萄糖摄取减少，与质膜Glut4定位减少相关，表明存在胰岛素抵抗现象。这些结果证实MI后心肌出现典型的脂毒性损伤特征。

Single-cell RNA sequencing identifies CD36 as a key regulator of cardiomyocytes metabolism
单细胞转录组测序揭示CD36是心肌细胞代谢调控的关键因子。通过10X Genomics平台对15,000个心脏细胞进行分析，发现心肌细胞中CD36 mRNA表达显著上调，且与脂肪酸结合蛋白Fabp4/5共表达。免疫共沉淀质谱鉴定出386个CD36互作蛋白，其中线粒体蛋白占比突出，提示CD36可能参与线粒体功能调控。

Inhibition of CD36-mediated FA uptake improves cardiac function by reducing infarction size and modifying metabolism
使用CD36特异性抑制剂SSO（sulfosuccinimidyl oleate sodium）干预可减少心肌梗死面积28%，提高射血分数（EF）15个百分点。机制上，SSO治疗降低了质膜CD36定位，使心肌DAG和神经酰胺水平恢复正常，同时改善了线粒体超微结构。

Palmitoylation is required for both the plasma membrane localization and cellular FA-uptaking activity of CD36
通过酰基-生物素交换实验（ABE）证实MI后CD36棕榈酰化水平增加2.3倍。使用棕榈酸（PA）处理可促进CD36向质膜转位，而棕榈酰转移酶抑制剂2-溴棕榈酸（2bp）则产生相反效果。双色流式显示棕榈酰化修饰直接调控CD36介导的脂肪酸摄取活性。

Autophagy was required for CD36 palmitoylation inhibition-mediated myocardial functional recovery
抑制CD36棕榈酰化通过PGAM5-Fundc1通路促进线粒体自噬。AA-SS-CD36突变体使PGAM5泛素化降解减少40%，线粒体Drp1-S637磷酸化水平降低，线粒体分裂增加。使用自噬抑制剂3-MA或线粒体分裂抑制剂Mdivi-1均可逆转CD36突变体的心脏保护作用。

这项研究首次阐明了CD36棕榈酰化修饰在心肌梗死中的双重调控机制：通过减少质膜定位缓解脂毒性，同时通过线粒体定位增强自噬。Qingwei Zhang等研究者不仅为心肌能量代谢调控提供了新见解，更开发出靶向CD36翻译后修饰的治疗策略。特别值得注意的是，该研究采用基因修饰与药理学干预相互验证的策略，使结论具有高度可靠性。这些发现为开发改善心肌梗死预后的精准医疗方案奠定了理论基础，也为其他代谢性心脏病的治疗提供了新思路。