AI驱动的物种感知语言模型在抗菌肽发现与优化中的突破性应用

本研究针对抗生素耐药性这一全球健康挑战，创新性地开发了LLAMP（Large Language model for AMP activity prediction）模型，通过整合蛋白质语言模型与细菌基因组特征，实现了对45种病原体的物种特异性抗菌肽（AMP）活性预测（PCC=0.735）。团队筛选550万肽段发现肽13（选择性最佳）和肽16（效力最强），经Trp/Lys/Phe关键位点改造获得肽13-5，其抗菌活性与临床候选肽pexiganan相当。该研究为AI加速新型抗生素开发提供了范式。

　　

随着"后抗生素时代"威胁迫近，世界卫生组织已将耐药菌株的蔓延列为全球健康危机。传统抗生素研发周期长、成本高，而抗菌肽（Antimicrobial Peptides, AMPs）因其多重作用机制和低耐药性特点成为研究热点。然而，通过传统实验方法从海量肽序列中筛选有效AMP犹如大海捞针，亟需创新方法突破这一瓶颈。

光州科学技术院（GIST）的Daehun Bae和Minsang Kim等研究人员开发了LLAMP模型，这是首个整合物种基因组特征的AMP预测系统。该研究通过AI筛选获得选择性媲美omiganan的肽13和效力比肩pexiganan的肽16，相关成果发表于《Briefings in Bioinformatics》。

研究团队运用三大关键技术：1）基于ESM-2架构的蛋白质语言模型，通过1.7百万肽序列预训练实现肽语言解析（PPPL=14.0）；2）融合340维细菌k-mer基因组特征构建物种感知预测系统；3）利用注意力机制解析关键氨基酸（如Trp¹⁰、Lys¹⁶），指导肽13的理性改造。实验验证采用UPLC-MS纯化肽段，通过圆二色谱（CD）分析膜环境依赖性构象变化，结合硝基头孢菌素（nitrocefin）和碘化丙啶（PI）双膜破坏实验验证机制。

LLAMP是训练良好的肽语言模型

通过掩码语言建模（MLM）准确率提升至82.4%（原始模型76.1%），UMAP可视化显示预训练后氨基酸嵌入呈现理化性质聚类。模型对35种训练菌株的MIC预测PCC达0.735，在10种未见菌株中仍保持0.668的相关性，显著优于AMPScannerV2等现有工具（ACC 90.53% vs 87.45%）。

物种感知的AMP活性预测

在ESKAPEE病原体测试集上，LLAMP的PCC（0.805）超越ESKAPEE-MICpred（0.802）。消融实验证实基因组分支（PCC下降0.12）和肽预训练（PCC下降0.05）对性能的关键作用。对李斯特菌等低数据菌株的预测局限提示数据多样性需求。

AI筛选发现AMP先导序列

从550万肽段中筛选出7个候选，肽16对大肠杆菌（E. coli）和金黄色葡萄球菌（S. aureus）的MIC达3.1μM，溶血活性（H_max 29.9%）仅为pexiganan的一半。肽13对鲍曼不动杆菌（A. baumannii）的MIC<3.1μM，选择性指数>15.9。

两亲性增强提升抗菌活性

基于注意力热点设计肽13-5（W⁶/W¹³取代），其α-螺旋含量在细菌膜环境（POPE:POPG）中提升42%，对铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）的MIC从25μM降至6.3μM，但溶血活性升至111.7μM。CD谱显示其与pexiganan相似的膜依赖性构象转换特性。

构象与机制研究

硝基头孢菌素实验证实肽16能破坏70%外膜，PI摄取显示其内膜渗透性较弱。肽13-5则表现出均衡的双膜破坏能力，这与AlphaFold2预测的两亲性指数提升（ΔμH=0.38）相符。

这项研究开创性地将物种基因组特征与深度学习相结合，解决了AMP发现中"活性-选择性"平衡的难题。通过注意力机制解析的Trp/Lys/Phe关键位点为理性设计提供了新范式。尽管对低丰度菌株预测存在局限，但LLAMP框架可扩展至真菌、病毒等病原体，其开源代码（GitHub/GIST-CSBL/LLAMP）将加速抗感染药物研发。该成果为应对ESKAPEE等"超级细菌"威胁提供了AI驱动的解决方案，标志着计算生物学向精准抗菌治疗迈出关键一步。