综述：靶向表观遗传调控因子作为克服癌症治疗耐药性的有前景途径

这篇综述系统探讨了表观遗传修饰（DNA甲基化、组蛋白修饰、RNA修饰及非编码RNA）在肿瘤治疗耐药中的作用机制，重点解析了“书写器-擦除器-阅读器”（Writers-Erasers-Readers）调控网络如何通过影响化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗的敏感性驱动耐药性。文章提出靶向表观遗传调控因子（如DNMTs/HDACs/EZH2/m6A修饰酶）联合多组学技术可逆转耐药，为开发个性化治疗策略提供新方向。

　　

癌症治疗耐药的表观遗传调控机制

癌症治疗耐药是临床治疗失败的主要原因，其中表观遗传调控异常是关键驱动因素。本综述全面梳理了DNA甲基化、组蛋白修饰、RNA修饰和非编码RNA等表观遗传机制如何通过动态调控基因表达，影响肿瘤细胞对化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗的敏感性。

表观遗传修饰的“三位一体”调控网络

表观遗传修饰通过“书写器（Writers）-擦除器（Erasers）-阅读器（Readers）”三位一体的动态调控网络影响染色质结构和基因表达：

• DNA甲基化：DNMTs（如DNMT1/3A/3B）催化CpG岛甲基化沉默抑癌基因，TET家族介导去甲基化激活致癌通路。在结直肠癌中，DNMT1过表达通过甲基化FOXO3a启动子促进化疗耐药。
• 组蛋白修饰：组蛋白乙酰化（HATs/HDACs）、甲基化（EZH2/KDM6B）和磷酸化等修饰改变染色质开放性。例如，EZH2介导的H3K27me3升高抑制DNA损伤修复基因，导致放疗抵抗。
• RNA修饰：m⁶A（METTL3/FTO/ALKBH5）、m⁵C（NSUN2）等修饰调控mRNA稳定性。METTL3通过稳定SOX2 mRNA增强胶质瘤干细胞对γ射线的抗性。

耐药机制的四维解析

1. 化疗耐药：HDAC抑制剂联合紫杉醇可逆转乳腺癌中ANRIL lncRNA介导的自噬激活；ALKBH5去甲基化WIF-1 mRNA激活Wnt通路促进胰腺癌吉西他滨耐药。
2. 放疗抵抗：METTL3-m⁶A-YTHDF1轴通过增强RAD51翻译促进DNA损伤修复；circCACTIN通过miR-331-3p/TGFBR1轴维持胃癌EMT表型。
3. 靶向治疗逃逸：EGFR-TKI耐药的肺癌中，IncRNA MALAT1通过miR-125/Rab25通路维持细胞存活；METTL1介导的tRNA-m⁷G修饰激活PI3K/AKT通路导致肝癌仑伐替尼耐药。
4. 免疫治疗耐受：HOTAIR招募EZH2甲基化PD-L1启动子抑制T细胞活性；m⁶A reader YTHDF1通过抑制CD8⁺T细胞浸润促进免疫逃逸。

联合治疗与临床转化

靶向表观遗传调控因子的药物（如DNMT抑制剂阿扎胞苷、EZH2抑制剂他泽司他）与传统疗法联用可显著增强疗效。例如：

• 组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）与PD-1抗体联用，通过上调肿瘤抗原呈递克服黑色素瘤免疫耐药。
• METTL3抑制剂STM2457联合放疗，通过阻断m⁶A-FOXM1轴提高非小细胞肺癌放射敏感性。

未来挑战与多组学整合

单细胞表观组学和空间转录组技术将助力解析肿瘤微环境异质性。例如，scATAC-seq揭示放疗后H3K9me2空间分布改变与局部复发相关。此外，人工智能驱动的表观遗传靶点预测模型（如DeepEpigen）正加速个性化治疗方案设计。

该综述为理解表观遗传耐药网络提供了系统性框架，并强调多靶点干预策略在逆转癌症治疗耐药中的转化潜力。