头孢吡肟-齐德巴坦联合疗法作为肝移植桥梁治疗广泛耐药铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌感染的成功案例

本研究报道了头孢吡肟-齐德巴坦（cefepime-zidebactam）联合肝移植成功治疗产金属β-内酰胺酶（MBL）的广泛耐药铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）和肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）感染的突破性案例。研究人员通过美国FDA紧急新药临床试验（eIND）批准使用这一新型β-内酰胺酶抑制剂组合，解决了现有抗生素（包括头孢地尔）治疗失败难题，为器官移植合并超级细菌感染提供了新方案。该成果发表于《JAC-Antimicrobial Resistance》，证实了齐德巴坦通过PBP2靶点增强效应对抗MBL耐药菌的临床价值。

　　

抗生素耐药性危机正威胁着现代医学的基石——器官移植。当一位70多岁的胆管癌患者从巴基斯坦转诊至美国时，她携带的铜绿假单胞菌（产IMP型金属β-内酰胺酶）和肺炎克雷伯菌（携带NDM-5和OXA-232基因）已对包括碳青霉烯类在内的所有常规抗生素产生耐药。更棘手的是，在头孢地尔（cefiderocol）和依拉环素（eravacycline）治疗期间，影像学显示肝脏微脓肿进展，提示病原体可能已进化出新的耐药机制。

面对这一困境，休斯顿卫理公会医院（Houston Methodist Hospital）和威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medical College）的研究团队启动了一项拯救行动。他们通过美国FDA特批的紧急新药临床试验，使用实验性药物头孢吡肟-齐德巴坦——这种组合不仅通过齐德巴坦抑制β-内酰胺酶，还利用其独特的PBP2（青霉素结合蛋白2）靶向作用产生"增强效应"。在肝移植前一天启用该方案后，尽管术中腹水培养仍检出耐药菌，患者最终成功完成移植并恢复化疗。这项发表在《JAC-Antimicrobial Resistance》的研究，为MBL阳性超级细菌感染提供了新的治疗范式。

研究团队采用三项关键技术：1）微量肉汤稀释法检测对7种新型β-内酰胺/抑制剂组合的药敏，包括头孢地尔-泽鲁巴坦（cefiderocol-xeruborbactam）等实验药物；2）Illumina MiSeq和纳米孔测序的混合组装技术解析耐药基因谱，发现铜绿假单胞菌ST4936携带bla_IMP-1、bla_OXA-10，肺炎克雷伯菌ST437携带bla_NDM-5；3）建立治疗药物监测方案，确保头孢吡肟-齐德巴坦（2g q8h）在胆汁中的有效浓度。

研究结果

1. 耐药谱演变：初始头孢地尔敏感菌株在治疗中MIC值从4 mg/L升至>128 mg/L，但对头孢吡肟-齐德巴坦保持敏感（MIC 8-32 mg/L）。
2. 基因组分析：发现TonB依赖性铁载体受体突变导致头孢地尔耐药，而齐德巴坦通过双靶点抑制克服了MBL耐药。
3. 临床转归：移植后14天疗程中，32/32 mg/L的较高MIC仍取得治疗成功，验证了CLSI暂定折点（≤64/64 mg/L）的合理性。

结论与意义
该研究首次证实头孢吡肟-齐德巴坦可有效对抗同时携带MBL和OXA-48的"逃逸变异株"。特别值得注意的是，齐德巴坦的PBP2活性使其在taniborbactam等传统抑制剂失效时仍能发挥作用。对于需要肝移植的胆道感染患者，该方案的良好胆汁穿透性（头孢吡肟浓度达15.5-19.8 mcg/mL）具有独特优势。这一案例为FDA即将审批的Wockhardt公司新药提供了关键临床证据，也为碳青霉烯耐药菌治疗指南的更新奠定了实践基础。