综述：去泛素化酶在代谢性疾病、肝纤维化和肝癌中的作用

这篇综述系统阐述了去泛素化酶（DUBs）在肥胖驱动的代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、肝炎（MASH）、肝纤维化和肝细胞癌（HCC）中的调控机制，揭示了DUBs通过调控泛素化平衡影响脂代谢（如SREBP1C、PPARγ）、炎症（NF-κB、JNK）和缺氧应答（HIF-1α）等通路的核心作用，为开发靶向DUBs的精准治疗策略提供了理论依据。

　　

引言

肥胖已成为全球流行病，是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）进展为肝炎（MASH）、肝纤维化和肝细胞癌（HCC）的关键驱动因素。近年研究揭示，去泛素化酶（DUBs）通过调控蛋白质稳态和信号通路，在肥胖相关肝病中扮演核心角色。

肝脏病理与DUBs的关联

MASLD始于肝细胞脂质堆积（脂肪变性），约25%患者会进展为MASH，其特征是脂毒性、氧化应激和慢性炎症。DUBs通过调节关键分子如转录因子（如SREBP1C、PPARγ）、激酶（如TAK1）和缺氧诱导因子（HIF-1α），影响脂代谢、胰岛素信号和纤维化进程。例如，USP14通过稳定脂肪酸合酶（FASN）促进脂肪生成，而A20（TNFAIP3）则通过去泛素化ASK1抑制炎症和纤维化。

肥胖驱动的系统性失调

肥胖导致脂肪组织功能紊乱，释放游离脂肪酸（FFAs）和促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6），引发肝脏胰岛素抵抗和氧化应激。DUBs如USP4在脂肪组织中调控TGF-β信号，促进肝星状细胞（HSCs）活化，而CYLD通过抑制TAK1-JNK通路减轻MASH。

DUBs的分子机制与治疗潜力

DUBs分为七大家族（如USP、OTU、UCH），通过特异性切割泛素链（如K48、K63）调控底物稳定性。例如：

• USP7：稳定ZNF638和SREBP1C，促进脂质合成；在HCC中通过调控p53-MDM2平衡影响肿瘤进展。
• OTUB1：通过去泛素化TRAF6改善胰岛素敏感性，但在HCC中通过RACK1-PI3K/AKT通路促进转移。
• OTULIN：特异性去除线性泛素链（Met1），抑制LUBAC-NF-κB信号，其缺失导致小鼠自发性肝炎和HCC。

性别差异与DUBs

男性HCC发病率显著高于女性（2.5:1），可能与雄激素调控的DUBs（如USP10）有关。雌激素则通过抑制HSC活化减缓纤维化，但DUBs在性别差异中的具体机制仍需探索。

未来方向与精准医学

DUBs的表达谱可能成为MASLD患者分层和预后标志物。例如，USP15在脂肪肝中促脂质积累，但在HCC中发挥抑癌作用，提示其双重角色。靶向DUBs的药物（如USP1抑制剂ML323、USP14抑制剂b-AP15）在临床前模型中显示出抗纤维化和抗肿瘤潜力。

结论

DUBs是连接代谢紊乱、炎症和肝癌的关键节点，其组织特异性和上下文依赖性功能为开发个体化疗法提供了新思路。未来需结合多组学数据和性别因素，推动DUBs从基础研究向临床转化。