综述：TXNIP在癌症中的作用：揭示生物学见解与应对临床挑战

（编辑推荐）本综述系统阐述了硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）作为肿瘤抑制基因（TSG）的多重功能，聚焦其在乳腺癌中的代谢调控（如PI3K/Akt通路）、氧化应激（ROS）、免疫调节（NLRP3炎症小体）及治疗潜力，为靶向TXNIP的癌症治疗策略提供理论依据。

　　

TXNIP与TRX系统

硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）最初作为维生素D₃靶基因被发现，又名VDUP1，属于α-arrestin蛋白家族，通过结合硫氧还蛋白（TRX）的Cys-32位点抑制其抗氧化活性。TXNIP/TRX系统（"redoxisome"）调控细胞内氧化还原平衡，影响细胞生长、凋亡（如ASK1通路）及转录因子（NF-κB、HIF-1α）活性。

TXNIP信号通路

氧化应激：TXNIP通过抑制TRX导致ROS积累，激活MAPK（JNK/ERK/p38）和线粒体凋亡途径（Cytochrome c释放）。代谢调控：葡萄糖通过MondoA/MLX复合物诱导TXNIP表达，进而抑制GLUT1内吞和HIF-1α活性，阻断Warburg效应。免疫调节：TXNIP-NLRP3相互作用促进IL-1β释放，参与肥胖相关炎症；在Treg细胞中，TXNIP水平决定糖酵解或氧化磷酸化代谢偏好。

TXNIP的肿瘤抑制功能

临床数据显示，TXNIP在乳腺癌（尤其是三阴性亚型）中表达降低，与高组织分级、HER2阳性和不良预后相关。机制上：

1. 细胞周期阻滞：通过上调p27抑制CDK2/cyclin E；
2. 凋亡诱导：稳定p53蛋白，阻断MDM2介导的降解；
3. 自噬调控：与REDD1协同抑制ATG4B；
4. 转移抑制：逆转miR-373诱导的EMT（Twist/HIF-1α下调）。

乳腺癌中的治疗潜力

表观遗传药物（HDAC抑制剂SAHA、HMT抑制剂DZNep）通过上调TXNIP恢复化疗敏感性；抗HER2药物（拉帕替尼）联合TXNIP可增强p27依赖的G₁期阻滞。值得注意的是，维生素D₃在乳腺癌中反常下调TXNIP，提示组织特异性调控。

未来展望

靶向TXNIP的小分子（如钙通道阻滞剂维拉帕米）和肽类（TxM-CB3）已在糖尿病模型中验证，其在乳腺癌的应用需进一步探索。同时，TXNIP的"双刃剑"效应（如缺氧条件下促血管生成）提示需开发微环境特异性调控策略。