酶响应性仿生铁蛋白纳米颗粒在选择性癌症治疗中的应用：手术加剧免疫抑制的创新解决方案

针对高倾向性淋巴结转移性肿瘤（LNMTs）术后免疫抑制加剧导致复发率居高不下的难题，研究人员开发了聚α-硫辛酸水凝胶/生物氧化锰纳米免疫刺激剂复合系统（PLA-bioMnOx Gel）。该系统通过调控术后局部急性炎症（PLAI）并激活转移淋巴结免疫反应，显著抑制了黑色素瘤（LNMM）和乳腺癌（LNMBC）的术后复发，为高复发风险LNMTs提供了创新治疗策略。

　　

在肿瘤治疗领域，高倾向性淋巴结转移性肿瘤（LNMTs）始终是临床医生面临的重大挑战。这类肿瘤包括淋巴结转移性黑色素瘤（LNMM）和淋巴结转移性乳腺癌（LNMBC），它们具有极强的侵袭性和转移能力。尽管手术切除是主要治疗手段，但术后复发率惊人地高达80%，患者预后极差。更令人困惑的是，即使进行彻底的淋巴结清扫，也未能显著改善患者生存率。这种困境促使科学家们深入探究：究竟是什么因素导致了如此高的术后复发率？

研究人员通过建立小鼠模型发现，手术本身竟是一把"双刃剑"——虽然切除了可见肿瘤，但手术应激引发的术后局部急性炎症（PLAI）会形成正反馈循环，进一步加剧全身免疫抑制状态，特别是在转移淋巴结（LNs）中。这种免疫抑制不仅促进残留肿瘤细胞的增殖，还会激活手术部位和远处肺部的转移前微环境（PMN），最终导致局部和远处复发风险显著增加。这一发现为解释高倾向性LNMTs的超高复发率提供了全新视角。

为破解这一难题，研究人员创造性地开发了炎症-免疫调节水凝胶/纳米免疫刺激剂复合系统（PLA-^bioMnO_x Gel）。该系统由聚α-硫辛酸水凝胶（PLA Gel）和生物氧化锰纳米免疫刺激剂（^bioMnO_x）组成。当植入手术部位时，PLA Gel能有效缓解PLAI，将加重的免疫抑制状态恢复到术前水平；同时，逐步释放的^bioMnO_x纳米颗粒可特异性激活转移淋巴结的免疫反应，使免疫功能提升至超过基线水平。这种"双管齐下"的策略在LNMM和LNMBC模型中均展现出持久的抗复发效果。

研究采用了多项关键技术：通过流式细胞术和免疫荧光染色分析免疫细胞亚群变化；建立小鼠皮下黑色素瘤模型评估肿瘤生长和转移；利用水凝胶缓释系统实现药物的局部持续释放；采用分子生物学方法检测炎症因子和免疫标志物表达水平。所有动物实验均遵循严格的伦理规范。

【手术加剧免疫抑制状态促进LNMM术后复发风险】部分研究发现，手术应激会显著增加转移淋巴结中髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs）的比例，同时降低细胞毒性T细胞活性。这种免疫抑制微环境为残留肿瘤细胞提供了"庇护所"。

【讨论与结论】部分指出，当前术后治疗策略存在两个关键局限：一是研究模型多关注低转移倾向肿瘤，忽视了高倾向性LNMTs的特殊性；二是现有治疗未能针对性解决手术加剧的免疫抑制。该研究不仅揭示了手术影响肿瘤复发的免疫学机制，更开发出能同时调控炎症和激活免疫的创新治疗系统，为高复发风险LNMTs的临床治疗提供了新思路。

这项发表于《Biomaterials》的研究具有多重重要意义：首次阐明手术应激通过免疫抑制途径促进高倾向性LNMTs复发的机制；开发出能同时靶向炎症和免疫的双功能复合系统；在LNMM和LNMBC两种典型高倾向性LNMTs中验证了治疗策略的普适性。该成果为改善肿瘤术后治疗提供了理论依据和技术支撑，具有重要的临床转化价值。