无重原子苯并BODIPY衍生物的简易合成及其作为新型光敏剂在抗癌光动力治疗中的应用研究

光动力治疗(PDT)面临重原子光敏剂暗毒性和强光热辐射的临床挑战。温州医科大学团队通过钯催化一步级联环化反应，开发了无重原子[a]-苯并BODIPY衍生物的高效合成方法。其中化合物4j展现出优异的内质网靶向性和光毒性（IC50=3.28μM，PI=41.4），在超低激光剂量(30J/cm2)下实现肿瘤完全消退，为临床PDT提供了更安全有效的解决方案。

　　

在癌症治疗领域，光动力治疗(PDT)因其精准性和低耐药性备受关注，但传统光敏剂依赖重原子(如碘、铂)增强单线态氧(¹O₂)产率的策略，往往伴随暗毒性和治疗疼痛等问题。硼二吡咯亚甲基(BODIPY)类化合物虽具优异光物理性质，但其1,7位低反应性导致[a]-苯并稠合衍生物合成困难，制约了无重原子光敏剂的开发。

温州医科大学的研究团队在《Bioorganic Chemistry》发表的研究中，创新性地采用钯催化级联环化策略，直接从烯基腈出发一步构建苯并二吡咯亚甲基骨架。该方法突破了传统多步合成的限制，成功制备了18种结构多样的[a]-苯并BODIPY衍生物。通过核磁共振、质谱等技术表征结构后，研究人员系统评估了其光物理性质及抗肿瘤效果。

关键技术包括：1）钯催化C-H活化/环化反应构建苯并稠环；2）紫外-可见光谱测定光敏剂吸收特性；3）DPBF法检测¹O₂量子产率；4）CCK-8法评估体外光毒性；5）共聚焦显微成像定位亚细胞器；6）建立MCF-7荷瘤小鼠模型进行体内疗效验证。

【合成方法突破】
通过优化Pd(OAc)₂/PPh₃催化体系，在120℃下实现烯基腈与硼酸衍生物的直接环化，收率达92%。X射线单晶衍射证实产物具有平面刚性结构，有利于π电子离域。

【光物理特性】
稠环扩展使吸收红移至600-650nm区域，化合物4j的¹O₂量子产率高达0.72，远超临床常用光敏剂Ce6(0.64)。理论计算表明苯环稠合显著降低了S₁-T₁能隙，促进系间窜越。

【体外抗肿瘤机制】
ER-Tracker共定位实验显示4j特异性富集于内质网（Pearson系数0.93）。光照后引发ER应激标志物GRP78表达上调3.2倍，通过caspase-12通路诱导凋亡。

【体内治疗效果】
在0.5mg/kg剂量下，4j组肿瘤完全消退率达83.3%，且无皮肤光毒性反应。病理分析显示治疗组CD31阳性微血管密度下降76%，证实其抗血管生成作用。

该研究不仅提供了无重原子光敏剂的高效合成范式，更揭示了[a]-苯并稠合策略对提升BODIPY类化合物PDT效能的普适性价值。化合物4j在超低光剂量下的卓越疗效，为减轻患者治疗痛苦、推动PDT临床普及提供了切实可行的解决方案。后续研究可进一步探索该类化合物在其他恶性肿瘤治疗中的应用潜力。