ASS1基因突变携带者的遗传特征与瓜氨酸代谢动态变化：一项99例新生儿筛查队列研究

为解决ASS1基因突变携带者与I型瓜氨酸血症(CTLN1)患者的鉴别诊断难题，浙江大学医学院附属儿童医院团队通过99例新生儿筛查队列，首次系统分析了ASS1携带者的基因型-生化表型关联。研究发现携带者血浆瓜氨酸水平呈现"先升后降"的动态变化模式，峰值达65.84 μmol/L，最终稳定在49.92 μmol/L；确立62.04 μmol/L为鉴别阈值(AUC=0.984)，并揭示单体界面突变可能导致显性负效应(dominant-negative effect)，为临床筛查提供重要依据。

　　

在遗传代谢病领域，I型瓜氨酸血症(CTLN1)犹如潜伏的"代谢地雷"，这种由ASS1基因突变导致的尿素循环障碍疾病，常导致新生儿期致命性高氨血症。更棘手的是，ASS1突变携带者虽通常无症状，但其轻微异常的瓜氨酸水平常与轻型CTLN1难以区分，这种"灰色地带"让临床决策如履薄冰。浙江大学医学院附属儿童医院的研究团队在《Clinica Chimica Acta》发表的研究，犹如为这个诊断迷宫点亮了指路明灯。

研究团队采用多学科交叉策略：基于2008-2024年新生儿筛查(NBS)队列，通过串联质谱技术检测99例ASS1携带者的血浆瓜氨酸动态水平；结合全外显子测序鉴定28种ASS1变异；运用分子对接模拟分析突变对ASS1四聚体结构的影响；通过受试者工作特征曲线(ROC)建立鉴别诊断阈值。这种"从临床到基础"的研究范式，为解读基因突变的功能效应提供了立体证据链。

【Study population】研究纳入52男47女共99例ASS1携带者，出生体重中位数3150克，发现男性携带者低出生体重率显著更高(22.6% vs 9.5%)，提示ASS1突变可能性别特异性影响胎儿发育。

【Clinical and molecular characteristics】c.1087C>T(p.R363W)是最常见突变(占34.3%)。瓜氨酸水平呈现特征性变化曲线：初筛平均51.36 μmol/L，复筛升至65.84 μmol/L峰值，6月龄后逐渐降至49.92 μmol/L稳定平台期，但始终高于正常参考值。

【Discussion】三维结构分析显示，位于单体-单体界面(monomer-monomer interface)的突变(如p.R363W)可能通过破坏四聚体组装产生显性负效应，这解释了为何杂合突变也会导致酶活性部分丧失。62.04 μmol/L阈值的建立使携带者识别准确率达98.4%，极大减少了不必要的干预。

这项研究犹如绘制了ASS1携带者的"代谢指纹"：动态变化的瓜氨酸曲线反映了尿素循环的代偿调节过程，而稳定的轻度升高则成为基因携带的"分子标记"。更重要的是，该研究颠覆了传统认知——即使单个等位基因突变，也可能通过显性负效应影响四聚体酶功能。这些发现不仅为遗传咨询提供量化依据，更启示我们：在新生儿筛查异常结果的解读中，需要建立"动态观察窗口期"，避免对携带者的过度医疗干预。正如研究者所言，这项成果将帮助临床医生在代谢异常的"光谱"中，更精准地定位那些需要紧急干预的CTLN1患者。