靶向ABCF1-K430la的纳米胶束mPEG-NH2/2-FPBA/TubA通过KDM3A-H3K9me2-HIF1A轴抑制肝癌的机制研究

肝癌治疗面临药物递送效率低和靶向性不足的挑战。南京医科大学附属泰州人民医院团队开发了基于亚胺硼酸酯化学的动态共价纳米胶束mPEG-NH2/2-FPBA/TubA，该体系能响应肿瘤酸性微环境精准释放靶向ABCF1-K430la的小分子药物TubA。研究证实该纳米系统通过下调KDM3A-HIF1A信号轴、上调H3K9me2表观修饰，显著抑制肝癌进展，为乳酸化蛋白修饰药物的递送提供了创新策略。

　　

肝癌作为全球高发恶性肿瘤，五年生存率长期徘徊在22%左右，现有靶向药物如索拉非尼的客观缓解率仅2%，临床亟需突破性治疗策略。肿瘤微环境中乳酸堆积形成的酸性环境（pH 6-6.6）不仅促进转移和耐药，更为巧妙的是，乳酸还能通过乳酸化修饰（lactylation）直接调控蛋白质功能。前期研究发现，ABCF1蛋白第430位赖氨酸的乳酸化修饰（ABCF1-K430la）在肝癌组织中异常高表达，而从中药管花苷中分离的小分子Tubuloside A（TubA）能特异性靶向该修饰位点。然而TubA存在水溶性差、体内稳定性不足等问题，严重制约其临床应用。

南京医科大学附属泰州人民医院的研究团队创新性地将动态共价化学应用于纳米药物设计。他们选择甲氧基聚乙二醇胺（mPEG-NH₂）作为载体骨架，通过2-甲酰基苯硼酸（2-FPBA）与TubA邻二酚羟基形成pH响应的亚胺硼酸酯键，构建了直径10-100 nm的纳米胶束系统。这种"智能"载体不仅能利用肿瘤高通透性和滞留效应（EPR effect）富集于病灶，更能在溶酶体酸性环境下解离释放药物，实现"隐形运输-靶向爆破"的双重效果。该成果发表于《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》，为乳酸化蛋白修饰药物的递送提供了范式转换。

研究团队运用核磁共振氢谱（¹H NMR）和动态光散射（DLS）表征纳米胶束结构，通过体外释放实验验证pH响应特性。采用肝癌细胞系和异种移植瘤模型评估疗效，结合免疫组化、Western blot等技术分析KDM3A-H3K9me2-HIF1A信号轴变化。临床样本分析显示ABCF1-K430la与肝癌患者不良预后显著相关。

纳米胶束的构建与表征
通过摩尔比1:1:0.5的mPEG-NH₂、2-FPBA和TubA在PBS中自组装24小时，形成核-壳结构纳米粒。核磁共振显示7.8 ppm处亚胺质子峰和8.3 ppm处硼酸酯峰，证实动态共价键形成。纳米粒在pH 7.4时稳定存在，而在pH 5.0条件下48小时内释放率达85%。

体内外抗肿瘤效应
在HepG2细胞中，mPEG-NH₂/2-FPBA/TubA的IC₅₀比游离TubA降低3.2倍。小鼠实验显示肿瘤抑制率提高41%，Ki67阳性细胞减少68%。值得注意的是，纳米组H3K9me2水平上调2.1倍，而KDM3A和HIF1A表达分别下降72%和65%。

分子机制解析
ABCF1-K430la通过招募组蛋白去甲基化酶KDM3A，降低H3K9位点二甲基化修饰（H3K9me2），进而解除对缺氧诱导因子HIF1A的转录抑制。纳米胶束精准阻断该通路，重现了基因敲除ABCF1的表型效应。

这项研究开创性地将亚胺硼酸酯化学应用于乳酸化靶向药物的递送，解决了传统纳米载体突释、靶向性差等痛点。特别值得注意的是，纳米系统使TubA的肿瘤蓄积量提升5.7倍，同时心脏毒性指标肌钙蛋白水平维持正常。该策略不仅为肝癌治疗提供新方案，更拓展了动态共价化学在表观遗传药物递送中的应用边界。正如通讯作者Xiaodong Wang教授强调的，这种"以肿瘤微环境之矛，攻肿瘤代谢之盾"的设计理念，对pH响应型纳米药物的开发具有普适性指导价值。