综述：工程化细菌外膜囊泡纳米平台克服癌症治疗耐药性

这篇综述系统阐述了细菌外膜囊泡（OMVs）作为多功能纳米平台在克服癌症治疗耐药性中的突破性进展，重点探讨了其通过递送siRNA/化疗药物、调节肿瘤微环境（TME）、激活免疫检查点（如PD-1/PD-L1、CD47/SIRPα）等机制逆转耐药，为开发个性化抗癌策略提供了新思路。

　　

工程化细菌外膜囊泡：攻克癌症耐药的新武器

耐药机制的复杂性

癌症治疗失败的主因是肿瘤细胞通过物理屏障（如血脑屏障）、肿瘤异质性、免疫抑制微环境等途径产生耐药。近年研究发现，革兰阴性菌分泌的外膜囊泡（OMVs）因其天然纳米尺寸（20-250 nm）、免疫调节特性和可工程化改造潜力，成为逆转耐药的新星。

OMV的双面角色

某些病原菌如具核梭杆菌（F. nucleatum）的OMVs通过YAP/BCL2/Caspase-3/GSDME通路抑制细胞焦亡，加剧结直肠癌化疗耐药；而益生菌OMVs则能促进CD8⁺ T细胞浸润，重塑免疫微环境。这种双重性为精准调控提供了可能。

突破性纳米平台构建

1. 基因治疗平台：
   工程化OMVs共载CD47-siRNA和阿霉素，穿透血脑屏障诱导胶质母细胞瘤免疫原性死亡，使肿瘤对治疗敏感度提升3倍。
2. 代谢调控系统：
   携带Redd1 siRNA的OMVs靶向缺氧TME，下调HIF-1α表达，逆转肿瘤细胞对铁死亡和铜死亡的抵抗。

免疫治疗增效策略

• PD-1自阻断疗法：LyP1肽修饰的OMVs递送PD-1质粒，使肿瘤细胞自身表达PD-1，阻断PD-1/PD-L1通路，疗效较单抗提升1.47倍。
• 双功能免疫细胞衔接器：表面展示SIRPα-Fc和PD-L1抗体的OMV-NICE平台，同时激活T细胞和巨噬细胞，攻克"冷肿瘤"。

疫苗革命

• 抗原展示技术：利用溶细胞素A（ClyA）将肿瘤抗原融合表达于OMVs表面，快速构建个性化疫苗。
• 训练免疫诱导：OMV-SIRPα@CaP/GM-CSF通过NF-κB和MAPK通路激活骨髓祖细胞，建立长效抗肿瘤记忆。

挑战与前景

尽管OMVs在穿透性（较普通纳米粒高18倍）和安全性（ΔmsbB菌株降低内毒素）方面优势显著，但大规模生产标准化、免疫原性精准调控等问题仍需突破。随着合成生物学技术进步，这类"活药工厂"有望在未来5年内进入临床转化阶段，为耐药癌症患者带来曙光。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容）