烟酰胺通过促进N4-乙酰化修饰改善狼疮小鼠卵母细胞数量与质量的机制研究

系统性红斑狼疮(SLE)患者常面临生育力下降难题。本研究通过单细胞转录组与翻译组测序技术，揭示SLE小鼠卵母细胞中NAT10介导的ac4C修饰缺陷导致ZAR1翻译障碍的关键机制，并证实烟酰胺(NIA)可通过提升ac4C水平安全改善卵母细胞质量，为SLE患者生育干预提供新靶点。

　　

系统性红斑狼疮(SLE)作为一种好发于育龄期女性的自身免疫性疾病，其生育力保护一直是临床难题。既往研究多聚焦于环磷酰胺等药物的生殖毒性，但对疾病本身如何损害卵母细胞发育的机制知之甚少。更棘手的是，卵母细胞作为人体中数量稀少的特殊细胞，传统研究技术难以捕捉其分子层面的微妙变化。

中山大学附属第六医院生殖医学中心的研究团队通过创新性整合微量细胞多组学技术，首次绘制了SLE卵母细胞的翻译调控图谱。研究发现SLE小鼠卵母细胞在生发泡(GV)期就出现显著的翻译效率(TE)下降，其核心机制是N-乙酰转移酶10(NAT10)介导的RNA修饰ac⁴C水平降低，导致关键母源因子ZAR1的翻译受阻。更令人振奋的是，研究人员发现维生素B3家族成员烟酰胺(NIA)能通过抑制SIRT1去乙酰化酶来激活NAT10，从而恢复ac⁴C修饰水平，显著改善卵母细胞数量和质量。这项发表于《SCIENCE ADVANCES》的研究不仅揭示了SLE生殖障碍的表观遗传调控新机制，更为临床转化提供了安全可行的干预策略。

关键技术包括：1) 建立TLR7激动剂诱导的SLE小鼠模型；2) 微量卵母细胞转录组与翻译组联合测序(T&T-seq)；3) 微量细胞ac⁴C-RNA免疫共沉淀测序(acRIP-seq)；4) 体外成熟(IVM)和体外受精(IVF)功能验证；5) 临床回顾性队列分析50例SLE患者的辅助生殖数据。

【卵巢功能衰退的临床证据】
通过1:4倾向评分匹配分析102个SLE患者IVF周期，发现SLE组抗穆勒氏管激素(AMH)和窦卵泡数(AFC)显著降低，可用胚胎率和活产率明显下降，证实SLE本身会导致卵巢储备和卵母细胞质量下降。

【SLE小鼠模型构建】
采用咪喹莫特诱导的TLR7激动剂模型成功模拟人类SLE表型，包括肾小球增生、脾肿大等系统性炎症特征。该模型避免了化疗药物干扰，专为研究SLE对生殖系统的直接影响而优化。

【卵母细胞发育缺陷】
激素诱导排卵实验显示SLE小鼠GV期和MII期卵母细胞数量减少50%以上，线粒体膜电位显著降低，纺锤体异常率增加2.3倍，胚胎发育阻滞主要发生在4细胞期后。

【翻译组学特征解析】
T&T-seq三维主成分分析显示GV期差异最显著，2065个基因翻译下调。TE累积曲线揭示SLE组整体翻译效率左移，6557个基因TE降低，其中ac⁴C修饰基因的TE下降最为突出。KEGG分析显示差异基因富集于代谢、自噬和细胞周期等通路。

【ac⁴C修饰机制】
免疫荧光证实SLE卵母细胞ac⁴C信号减弱53%，而m⁶A修饰无显著变化。NAT10蛋白水平降低42%但mRNA不变，提示存在翻译调控。体外用NAT10抑制剂remodelin处理可重现SLE表型，包括TE下降和纺锤体异常。

【关键靶点发现】
acRIP-seq鉴定出2757个ac⁴C修饰转录本，motif分析确认"CXX"特征序列。交叉分析锁定325个潜在靶点，其中母源因子ZAR1的ac⁴C修饰峰在SLE组显著降低，蛋白表达减少但mRNA不变，验证其受翻译调控。

【烟酰胺干预效果】
100 mg/kg NIA处理使ac⁴C水平和ZAR1表达恢复至正常90%，GV期卵母细胞数量增加2.1倍，线粒体功能改善，纺锤体正常率提升58%。自然交配实验显示活产率有改善趋势，且子代主要脏器无异常。

这项研究开创性地建立了SLE生殖障碍的表观遗传解释框架：NAT10/ac⁴C/ZAR1轴的功能缺陷是卵母细胞质量下降的关键环节。临床转化方面，研究证实了维生素B3家族成员NIA的双重获益——既改善卵母细胞质量又缓解系统性炎症，为SLE患者孕前干预提供了安全经济的解决方案。技术层面，开发的微量细胞多组学联用策略为生殖细胞研究树立了新范式。值得注意的是，人类ZAR1基因虽存在非保守性ac⁴C位点，提示跨物种转化研究需谨慎，这为后续临床研究指明了方向。