CHI3L1/YKL-40通过CRTH2-IKKβ-S6K1-S6轴抑制神经发生：阿尔茨海默病治疗新靶点

为解决阿尔茨海默病（AD）中神经发生受损的机制问题，研究人员聚焦星形胶质细胞分泌的CHI3L1/YKL-40，通过人iPSC模型和转基因小鼠实验，揭示其通过CRTH2受体激活IKKβ-S6K1-S6信号级联抑制神经干细胞（NSC）增殖与分化。靶向阻断该通路可恢复神经发生并改善认知功能，为AD治疗提供新策略。

　　

阿尔茨海默病（AD）的认知衰退与神经发生减少密切相关，但背后的分子机制尚未完全阐明。星形胶质细胞在AD中过度激活并分泌大量炎症因子，其中CHI3L1/YKL-40作为生物标志物已被广泛研究，但其直接病理作用仍不明确。中山大学附属第三医院的研究团队在《SCIENCE ADVANCES》发表论文，首次揭示CHI3L1通过CRTH2-IKKβ-S6K1-S6信号轴抑制神经发生的分子机制，为AD治疗提供了新靶点。

研究人员结合人诱导多能干细胞（iPSC）分化的神经前体细胞（iNPC）和星形胶质细胞（iAstro）共培养模型，以及条件性敲除小鼠和5XFAD转基因小鼠，通过免疫印迹、免疫荧光、行为学分析等技术，系统研究了CHI3L1在AD中的功能。

CHI3L1诱导在Aβ反应性星形胶质细胞中损害神经发生
研究发现，Aβ₄₂聚集物可激活星形胶质细胞并显著上调CHI3L1表达。在iNPC中，CHI3L1以剂量依赖性方式抑制细胞增殖（EdU标记减少）和神经元分化（DCX⁺细胞减少），且与Aβ₄₂具有协同抑制作用。

星形胶质细胞分泌的CHI3L1抑制NSC增殖和分化
通过shRNA敲低iAstro中的CHI3L1或使用中和抗体清除条件培养基中的CHI3L1，可逆转Aβ对iNPC增殖和分化的抑制，证实CHI3L1是星形胶质细胞抑制神经发生的关键效应分子。

CRTH2-IKKβ-S6K1-S6轴驱动CHI3L1的神经发生阻滞
机制研究表明，CHI3L1通过NSC表面的CRTH2受体激活IKKβ，进而磷酸化S6K1和核糖体蛋白S6。使用CRTH2抑制剂（AZD1981/timapiprant）或IKKβ抑制剂（BMS345541）均可阻断该通路，恢复神经发生。

星形胶质细胞CHI3L1缺失增强海马神经发生和记忆
在Aldh1l1-CreERT2/Chil1-floxed小鼠中，条件性敲除CHI3L1可抵抗Aβ诱导的神经发生减少，并改善空间记忆（Morris水迷宫测试）。

CRTH2抑制在5xFAD小鼠中恢复神经发生
在5XFAD模型中，CRTH2 shRNA或拮抗剂部分恢复了NSC增殖（EdU⁺/Sox2⁺细胞增加）和神经元生成（BrdU⁺/NeuN⁺细胞增多），且不影响淀粉样斑块负荷。

该研究不仅阐明CHI3L1-CRTH2轴作为AD神经发生障碍的核心机制，还提出CRTH2拮抗剂（如已完成哮喘IIb期临床试验的AZD1981）的转化潜力。由于CHI3L1在多种神经炎症疾病中上调，这一发现也为其他神经退行性疾病的治疗提供了新思路。研究创新性地整合人源化模型与转基因动物，为AD的精准治疗奠定了理论基础。