基于AI的肿瘤细胞轨迹图像推断技术实现大规模癌症进展分析

为解决单细胞RNA测序(scRNA-seq)成本高、资源密集的局限性，研究人员开发了一种基于H&E染色全切片图像(WSI)的人工智能(AI)模型，通过细胞形态特征和组织学空间结构预测肿瘤细胞分化状态、推断细胞动态轨迹并量化肿瘤进展。该模型在三个独立肺腺癌(ADC)队列中验证了预后价值，并通过空间转录组分析揭示了不同分化状态下的细胞组分和基因特征。这项经济高效的方法为利用常规病理切片开展大规模肿瘤异质性研究提供了新范式。

　　

肺癌数十年来一直是致死率最高的癌症类型，2024年美国预计新增23.4万例病例，每天约340人因此死亡。尽管诊疗手段不断进步，患者5年生存率仍低于25%。肿瘤异质性——由空间和功能各异的细胞群体构成——是导致治疗失败的关键因素。目前单细胞RNA测序(scRNA-seq)虽能解析细胞分化轨迹，但其高昂成本和专业技术要求限制了临床应用。如何通过常规病理切片这种经济易得的资源来研究肿瘤动态进展，成为亟待解决的难题。

研究人员开发了基于人工智能(AI)的深度学习模型，利用苏木精-伊红(H&E)染色全切片图像(WSI)预测细胞分化状态并量化肿瘤进展。研究首先在NLST-ADC队列的381张WSI上训练模型，通过Phikon病理基础模型提取768维图像特征，实现对G1-G4分化状态及其他病理条件的五分类预测。模型在测试集达到0.61的加权准确率，在148张WSI上区分低/中高分化肿瘤的AUROC达0.89。

关键技术创新在于：1) 将图像特征类比基因表达进行伪时间(pseudotime)分析，使用Leiden算法聚类和扩散伪时间算法推断细胞轨迹；2) 提出肿瘤进展适应度评分(Fitness=速度S×香农多样性I)，其中速度S反映伪时间与空间扩张关系，香农指数I表征形态异质性。该方法在TCGA-LUAD、NLST-ADC和SPORE三个独立队列验证，均显著区分患者生存(Log-rank P<0.05)。

分子机制研究发现：快速进展组上调细胞周期通路(如DNA复制、G₂/M检查点)，而缓慢进展组保留肺泡II型细胞(AT2)特征，高表达表面活性蛋白(SFTPA/B/C)和免疫调节因子CXCL17。空间转录组整合分析显示，G2肿瘤区域富集促转移基因(PRR13、VEGFB)，正常区域则富含血管内皮标记(DHCR24)和抑癌因子MAFF。

这项发表于《SCIENCE ADVANCES》的研究突破性地实现了三个创新：1) 首次通过常规H&E图像量化肿瘤空间进化轨迹；2) 开发的适应度评分整合了形态异质性与空间动力学，较传统分级提供更精准预后；3) 揭示AT2特征与良好预后的关联，为靶向治疗提供新方向。该方法使资源有限地区也能开展肿瘤异质性研究，对推动精准医疗具有重要意义。