时序编程STING纳米佐剂递送协同化疗诱导抗肿瘤免疫的机制与应用

研究人员针对STING激动剂（如MSA-2）临床转化面临的系统性毒性和递送效率低等问题，开发了靶向淋巴结的锰离子协同STING纳米佐剂（Mn/MSA-2@Lipo），并通过时序优化策略同步化疗诱导的免疫原性细胞死亡（ICD）与树突状细胞（DC）成熟。该方案在黑色素瘤和乳腺癌模型中实现肿瘤完全消退并诱导长效免疫记忆，为STING激动剂的临床转化提供了新范式。

　　

癌症免疫治疗近年来取得突破性进展，但如何有效激活患者自身的免疫系统对抗肿瘤仍是重大挑战。其中，干扰素基因刺激因子（STING）通路因其强大的免疫激活能力备受关注，然而STING激动剂的临床应用却面临诸多瓶颈：系统性毒性强、生物利用度低、难以精准递送至免疫关键部位淋巴结。更棘手的是，单纯的免疫激活若不能与肿瘤抗原释放同步，往往事倍功半。这些难题严重制约了STING激动剂的临床转化，亟需创新解决方案。

沈阳药科大学的研究团队在《SCIENCE ADVANCES》发表的研究中，巧妙地将纳米技术与免疫时序调控相结合，开发出具有淋巴结靶向能力的锰离子协同STING纳米佐剂（Mn/MSA-2@Lipo），并通过与化疗药物的时序协同，实现了抗肿瘤免疫的精准激活。这项研究不仅解决了STING激动剂递送效率低下的问题，更开创性地揭示了免疫治疗中"时间窗口"的关键作用。

研究团队主要运用了纳米脂质体制备与表征、体外树突状细胞活化分析、流式细胞术检测免疫细胞亚群、小动物活体成像追踪纳米颗粒分布、以及多肿瘤模型（黑色素瘤、乳腺癌）的药效评价等关键技术方法。通过建立B16F10-GFP报告基因模型，动态监测了肿瘤抗原在淋巴结的富集规律。

Mn/MSA-2@Lipo展现优异的理化特性与淋巴结靶向潜力
研究人员设计了一种直径约80nm的PEG化脂质体，通过锰离子（Mn²⁺）与羧基配位实现MSA-2的高效装载（包封率95.9%）。冷冻电镜显示其独特的双膜结构，pH响应性释放特性确保药物在溶酶体逃逸后激活STING通路。活体成像证实，皮下注射后纳米颗粒在淋巴结的蓄积量是游离MSA-2的6倍，并可持续72小时。

Mn²⁺通过脂质体递送增强STING通路激活与DC成熟
体外实验表明，纳米递送使MSA-2在树突状细胞（DC）内的摄取量提升8倍。Mn²⁺的加入使IFN-β分泌EC₅₀降低至游离药物的1/10，并显著促进TBK1-IRF3通路磷酸化。激活的DC高表达MHC II和共刺激分子CD80/CD86，将抗原交叉提呈效率提高1.9倍，诱导的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）对B16F10-OVA肿瘤细胞的杀伤率可达82%。

化疗与纳米佐剂联合治疗显著增强抗肿瘤效果
在B16F10黑色素瘤模型中，多柔比星脂质体（Doxil）诱导ICD后48小时给予Mn/MSA-2@Lipo，使80%小鼠肿瘤完全消退。流式分析显示肿瘤浸润CD8⁺T细胞比例提升4倍，且记忆T细胞（Tem）持续存在。4T1乳腺癌模型中也观察到类似效果，联合治疗组肺转移结节数减少87%。关键的是，该方案未引起显著体重下降或肝肾功能异常。

时序编程递送最大化联合治疗效果
研究人员发现DC在成熟后会丧失抗原摄取能力，因此精确控制佐剂给药时机至关重要。通过GFP标记的肿瘤抗原追踪，确定化疗后48小时是淋巴结抗原富集峰值。此时给予Mn/MSA-2@Lipo可使DC同时具备高抗原摄取量与强活化状态，相比同步给药方案，CD8⁺T细胞活化水平提升2.3倍。这种"化疗先行-佐剂跟进"的时序策略在结肠癌CT26模型中也展现出普适性。

这项研究通过巧妙的纳米工程设计和时序编程，解决了STING激动剂临床转化的关键瓶颈。Mn²⁺的引入不仅增强了STING通路激活，其与脂质体的协同作用还实现了淋巴结特异性蓄积。更重要的是，研究首次系统论证了免疫治疗中"时间窗"的决定性作用——化疗后48小时的佐剂给药使抗原释放与DC成熟达到完美同步。这种时空精准调控策略为其他免疫联合治疗方案提供了范式参考，也为临床转化奠定了坚实基础。论文展示的完全缓解率和长效免疫记忆效应，预示着该方案在转移性肿瘤治疗中的广阔前景。