妊娠期胎盘霍夫鲍尔细胞与单核细胞增生李斯特菌互作的动态变化及其免疫防御机制研究

本研究揭示了胎盘霍夫鲍尔细胞(HBCs)在妊娠不同时期的转录组和功能差异，发现早孕期HBCs通过增强吞噬体成熟和酸化抑制单核细胞增生李斯特菌(L. monocytogenes)逃逸，而晚孕期HBCs则形成利于细菌增殖的微环境，为解释妊娠期李斯特菌病易感性变化提供了关键机制。

　　

在人类妊娠过程中，胎盘作为母胎界面的重要免疫屏障，其独特的巨噬细胞群体——霍夫鲍尔细胞(Hofbauer cells, HBCs)长期备受关注。这些来源于胚外原始造血的红系-髓系祖细胞(EMPs)的驻留巨噬细胞，在胎盘发育和抗感染防御中扮演关键角色。然而，随着妊娠进展，HBCs如何适应不断变化的胎盘微环境，特别是在抵御单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes, L. monocytogenes)等垂直传播病原体方面的功能演变，一直是科学界未解的谜题。这项发表在《Science Immunology》的研究，由剑桥大学等机构的研究人员通过多组学分析和功能实验，首次系统揭示了HBCs在妊娠全程的动态变化及其抗感染机制。

研究团队首先建立了从早孕期(6-13孕周)和足月胎盘(36+孕周)中分离纯化HBCs的技术体系，结合单细胞RNA测序(scRNA-seq)、质谱流式(CyTOF)和活细胞成像等技术，绘制了HBCs的发育轨迹。研究发现，与早孕期圆形、高迁移性的HBCs相比，足月HBCs呈现树枝状形态，核宽度显著减小，并形成HLA-DR表达梯度。转录组分析发现约2000个差异表达基因(DEGs)，其中早孕期HBCs高表达吞噬体成熟相关基因(如SNAPIN、ATP6V0B等)，而足月HBCs则上调抗原呈递通路(如HLA-DR、CD74)。

通过羧基SNARF-1标记的酵母聚糖颗粒实验，研究证实早孕期HBCs的吞噬体能在20分钟内酸化至pH~5，而足月HBCs吞噬体pH保持中性(~7)。整合公共单细胞数据集发现，从妊娠中期(16-22孕周)开始，HBCs即下调V-ATP酶和Rab蛋白等关键基因，这与临床李斯特菌病多发生在26孕周后的现象高度吻合。

在建立体外培养体系后，研究人员用野生型(WT)和突变株L. monocytogenes感染HBCs。结果显示，足月HBCs中细菌载量(CFU)较早孕期高27.8倍，且依赖李斯特菌溶血素O(LLO)实现液泡逃逸。活细胞成像显示，足月HBCs中60%的细菌能招募肌动蛋白形成"彗尾"，而早孕期HBCs中仅7.3%的细菌表达ActA启动子驱动的RFP。透射电镜(TEM)和LAMP1染色证实，早孕期HBCs将细菌限制在酸性液泡内，pHrodo red实验显示其酸化率显著高于足月组。机制上，V-ATP酶抑制剂巴佛洛霉素A1(BafA)和ROS清除剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)处理可逆转早孕期HBCs的抗菌表型。

这项研究首次阐明HBCs的免疫特性随妊娠进展发生显著转变：早孕期HBCs通过维持吞噬体酸化微环境有效遏制L. monocytogenes感染，而足月HBCs则逐渐丧失这一功能，形成利于病原体增殖的生态位。这不仅解释了妊娠中晚期李斯特菌病高发的免疫学基础，也为开发针对垂直传播感染的干预策略提供了新靶点。研究建立的胎盘巨噬细胞功能分析体系，为探索其他妊娠相关感染和炎症性疾病机制提供了重要工具。