基于PEG化黑磷纳米片的二甲双胍递送系统通过双重调控微环境促进雄激素性脱发毛发再生

研究人员针对雄激素性脱发(AGA)现有治疗药物米诺地尔(MXD)和非那雄胺存在严重副作用的问题，开发了聚乙二醇修饰的黑磷纳米片(BP-PEG)负载二甲双胍(Met)的经皮给药系统(BP-PEG-Met)。该系统显著促进毛发再生，通过清除活性氧(ROS)减轻氧化应激，上调VEGF和CD31诱导毛囊周围血管新生，双重改善毛囊微环境。该研究为AGA治疗提供了新型多功能纳米药物，具有重要临床转化价值。

　　

脱发问题困扰着全球约50%的女性和80%的男性，其中雄激素性脱发(Androgenetic Alopecia, AGA)是最常见的类型。目前FDA批准的治疗药物仅有米诺地尔(MXD)和非那雄胺两种，但前者可能导致头皮瘙痒、多毛症等副作用，后者则常引起性功能障碍。更棘手的是，AGA发病率逐年上升且发病年龄持续降低，亟需开发新型治疗策略。AGA的核心病理特征包括毛囊(Hair Follicle, HF)微型化和真皮乳头细胞(Dermal Papilla Cell, DPC)凋亡，与氧化应激(Oxidative Stress, OS)和血管功能不足密切相关的微环境恶化是关键诱因。

针对这一临床挑战，国内某研究机构的研究人员在《Research》杂志发表了一项创新性研究。他们巧妙地将糖尿病药物二甲双胍(Metformin, Met)与二维黑磷纳米片(Black Phosphorus Nanosheets, BP NSs)结合，构建了经皮给药系统BP-PEG-Met。BP NSs具有优异的药物负载能力和生物相容性，但易氧化降解；而Met虽能促进毛发生长却存在透皮吸收差的局限。研究人员通过聚乙二醇(Polyethylene Glycol, PEG)修饰改善BP NSs稳定性，并利用静电作用负载Met，成功解决了这些技术瓶颈。

研究采用液相剥离法制备BP NSs，通过PEG-NH₂修饰增强稳定性，再与Met静电结合构建给药系统。关键技术包括：扫描/透射电镜表征纳米材料，原子力显微镜测定厚度，X射线光电子能谱分析化学组成；建立AGA小鼠模型评估毛发再生效果；免疫荧光检测VEGF和CD31表达；多种抗氧化实验评价ROS清除能力；组织学分析和血液生化评估生物安全性。

研究结果方面：

1. 表征分析显示BP-PEG-Met具有83.87%±3.94%的高载药率，且稳定性显著优于未修饰BP NSs。透皮实验证实其累积渗透量(390.55±34.27 μg/cm²)显著高于单纯Met(305.05±0.19 μg/cm²)。

2. 细胞实验证实BP-PEG-Met通过小窝蛋白介导的内吞作用和巨胞饮作用进入人皮肤成纤维细胞，主要分布于内质网和线粒体，线粒体膜电位测定显示其能有效保护细胞免受氧化损伤。

3. AGA小鼠模型中，BP-PEG-Met治疗组第7天即出现皮肤颜色变深（进入生长期标志），28天时毛发重量和长度显著优于模型组。组织学显示其毛囊密度比模型组高47%，Ki67和PCNA表达证实其促进毛囊细胞增殖的效果优于MXD。

4. 微环境重塑分析发现BP-PEG-Met能显著上调毛乳头中VEGF和CD31表达，促进血管新生；同时将氧化损伤标志物4-羟基壬烯醛(4-HNE)和丙二醛(MDA)分别降低68%和52%，证实其双重调控作用。

5. 安全性评估显示BP-PEG-Met对心、肝、肾等主要器官无毒性，血液指标均在正常范围，具有良好的生物相容性。

这项研究创新性地将BP NSs的载药特性与Met的治疗潜力相结合，构建的BP-PEG-Met系统通过"抗氧化"和"促血管"双重机制重塑毛囊微环境：一方面清除过量ROS减轻氧化损伤，阻断DHT对DPC的毒性作用；另一方面上调VEGF/CD31诱导血管新生，为毛囊提供营养支持。这种协同作用有效促进了毛囊从休止期向生长期转变，且避免了现有药物的副作用。该研究不仅为AGA治疗提供了新型纳米药物，其经皮递送策略和微环境调控理念也可拓展至其他皮肤疾病治疗领域，具有重要的临床转化价值。