新型2-芳酰基苯并呋喃衍生物的理性设计与hMAO-B抑制活性研究：帕金森病治疗新策略

针对帕金森病(PD)治疗中hMAO-B抑制剂的选择性不足问题，研究人员通过结构优化设计了两类2-芳酰基苯并呋喃衍生物。其中2-芳酰基苯并呋喃类化合物展现出纳摩尔级hMAO-B抑制活性（最低IC50 8.2 nM）及优异的选择性，并通过细胞实验证实其神经保护作用，为开发新一代PD治疗药物提供了候选分子。

　　

在神经退行性疾病治疗领域，人类单胺氧化酶B(hMAO-B)犹如一把"双刃剑"——它既是多巴胺代谢的关键酶，其过度活化又会导致神经毒性物质堆积，加速帕金森病(PD)的病理进程。当前临床使用的hMAO-B抑制剂如司来吉兰((R)-(-)-deprenyl)虽有效，但存在选择性不足和"奶酪效应"等副作用。这一困境促使科学家们不断探索更安全高效的新型抑制剂。

来自欧洲的研究团队在《European Journal of Medicinal Chemistry》发表了一项突破性研究。他们巧妙运用"骨架跃迁"策略，将前期开发的苯并[b]噻吩-3-醇核心结构中的硫原子替换为氧原子，构建了两类创新化合物：2-芳酰基苯并呋喃-3-醇（库1）及其去羟基衍生物（库2）。通过微波辅助合成等关键技术，结合hMAO抑制活性筛选、细胞毒性评估（人牙龈成纤维细胞hGFs和SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞）、6-羟基多巴胺(6-OHDA)神经保护实验以及SwissADME计算机模拟，系统评价了这些化合物的药学特性。

研究结果显示：

1. 化学合成：通过微波辅助反应高效构建了库1化合物，而库2则采用传统加热法实现一锅法合成，所有产物均经核磁共振等技术确证结构。
2. 生物活性：库1化合物对hMAO亚型均无显著抑制，但去除3位羟基的库2衍生物却表现出惊人的hMAO-B抑制活性，最优化合物IC₅₀低至8.2 nM，且对hMAO-A的选择性高达1000倍以上。
3. 神经保护：在6-OHDA诱导的PD细胞模型中，活性化合物展现出与(R)-(-)-deprenyl相当的神经保护效果，同时在人源细胞系中显示宽安全窗。
4. 计算机模拟：分子对接揭示2-芳酰基苯并呋喃骨架可通过疏水相互作用和氢键网络精准结合hMAO-B活性口袋，其平面结构恰似"分子钥匙"插入酶催化中心的芳香笼。

这项研究的重要意义在于：首次证实2-芳酰基苯并呋喃骨架可作为hMAO-B抑制剂的优势结构，其通过三重作用机制——抑制多巴胺过度降解、减少H₂O₂介导的氧化应激、阻断DOPAL诱导的α-突触核蛋白聚集，为开发兼具症状改善和疾病修饰作用的PD治疗药物提供了新思路。特别值得注意的是，该团队提出的"内环羰基外迁"分子设计策略（将色酮/香豆素骨架转化为芳酰基呋喃），为后续神经保护剂开发提供了可借鉴的分子改造范式。

（注：研究机构名称因原文未明确标注第一作者单位而省略，但根据资助信息显示有葡萄牙FCT基金会参与）