基于量子力学驱动的PEX5-PEX14蛋白互作抑制剂结构-活性关系研究：二苯并[b,e]氮杂卓-6(6H)-酮骨架的突破性探索

本研究针对蛋白-蛋白相互作用(PPI)靶向药物开发难题，以锥虫感染相关疾病的新靶点PEX5-PEX14 PPI为研究对象，通过结构导向药物设计(SBDD)结合量子力学能量解构分析(EDDA)，系统阐明了二苯并[b,e]氮杂卓-6(6H)-酮类抑制剂的构效关系，开发出迄今最强效的三环类抑制剂，为PPI靶向治疗提供了创新方法论。

　　

在药物研发领域，蛋白-蛋白相互作用(PPI)因其在细胞信号传导、代谢调控等关键生理过程中的核心地位，被誉为"高悬的果实"。然而这类靶点通常具有平坦、亲水的相互作用界面，缺乏传统药物靶点典型的深结合口袋，使得小分子抑制剂开发举步维艰。据统计，目前仅有lifitegrast、venetoclax等6个PPI靶向药物获批上市，凸显了这一领域的巨大挑战。

针对这一科学难题，来自波鸿鲁尔大学(Ruhr University Bochum)的研究团队将目光投向了一种独特的PPI靶点——PEX5-PEX14蛋白复合物。在锥虫等病原体中，这对蛋白的相互作用对糖酶体(glycosome)的生物发生至关重要，而糖酶体正是这些寄生虫能量代谢的核心细胞器。前期研究中，该团队已通过三维药效团筛选、化学高级模板搜索(CATS)算法等技术，开发出吡唑并[4,3-c]吡啶类、四氢苯并[f][1,4]氧氮卓类等多类抑制剂，但构效关系(SAR)的解析始终存在理论与实验数据不匹配的困境。

这项发表在《European Journal of Medicinal Chemistry》的研究创新性地将结构导向药物设计(SBDD)与量子力学能量解构分析(EDDA)相结合，对新型二苯并[b,e]氮杂卓-6(6H)-酮类抑制剂进行了系统研究。关键技术包括：1)通过多组分反应(MCRs)构建化合物库，其中卡巴尼克-菲尔德斯反应产物活性最优；2)采用分子对接模拟结合模式；3)量子力学计算分解结合能贡献；4)生物物理实验验证结合活性。

【重塑三环骨架】
通过将先导化合物5的硫原子替换为亚甲基，设计出化合物7。分子对接显示其保持了与PEX14相似的结合模式，两个芳香环分别占据Trp和Phe热点口袋，中间环屏蔽F17-F34芳香桥。量子力学EDDA分析揭示了亚甲基改造后疏水相互作用能提升12%，为骨架优化提供理论依据。

【构效关系研究】
对28个衍生物的EDDA图谱系统分析发现：C-7位乙酰氨基连接芳香环的π-π堆积贡献占总结合能的43±5%；末端苯环的卤素取代使静电相互作用能提升8-15%；中间环的平面角变化显著影响对F17-F34桥的屏蔽效率。这些发现解释了Kabachnik-Fields反应产物8（IC₅₀=0.32μM）成为迄今最强效抑制剂的分子机制。

【结论与意义】
该研究首次将量子力学EDDA技术系统应用于PPI抑制剂SAR解析，证明计算结合能与实验活性高度相关(r²=0.89)。不仅开发出新型抗锥虫病先导化合物，更建立了"结构设计-能量解构-功能验证"的研究范式。这种将量子力学计算精度与传统药物设计相结合的策略，为攻克其他"难成药"PPI靶点提供了普适性方法，相关技术已应用于神经退行性疾病、肿瘤免疫等领域的PPI药物开发。