综述：小分子药物治疗杜氏肌营养不良症的前景与挑战

这篇综述系统探讨了小分子药物在治疗杜氏肌营养不良症（DMD）中的最新进展，聚焦其作用机制、靶蛋白结合模型及合成途径。文章指出，尽管传统糖皮质激素可延缓疾病进程，但长期使用副作用显著。通过分析恢复肌营养不良蛋白（dystrophin）功能、促进肌肉修复等策略，为开发口服高效、低成本的DMD疗法提供了新视角。

　　

Dystrophin及其相关蛋白复合物
杜氏肌营养不良症（DMD）由Xp21染色体上DMD基因突变引发，该基因含79个外显子，突变类型包括缺失（60～70%）、重复（10～15%）及点突变（15～30%）。突变导致肌营养不良蛋白缺失，破坏肌纤维膜稳定性，引发钙离子内流和肌肉变性。

基因替代疗法
腺相关病毒（AAV）载体因其低免疫原性成为递送微型肌营养不良蛋白基因的首选。然而，AAV载量限制和免疫反应仍是挑战。

讨论与结论
当前DMD治疗策略呈现多元化趋势，从外显子跳跃（如反义寡核苷酸）到CRISPR基因编辑技术。小分子药物凭借口服生物利用度和跨膜能力崭露头角，例如靶向炎症通路（NF-κB）或促进utrophin表达的化合物。但药物开发仍面临临床转化率低的困境，需综合考虑患者分层、生物标志物验证等问题。

未来方向
联合疗法可能成为突破点，如将小分子药物与基因编辑技术结合。中国学者在基金支持下（国家自然科学基金No. 82304286）正探索新型药物设计，为改写DMD治疗格局提供可能。