盐形成与聚合物介导稳定化的协同策略提升甲苯咪唑的生物药剂学性能

本研究针对甲苯咪唑(MBZ)水溶性差、肠道pH下易析晶等问题，创新性结合盐形成与无定形固体分散体(ASD)技术，开发了盐酸盐-聚合物共稳定无定形盐固体分散体(ASSD)。通过HPMCAS-MF聚合物筛选与HCl盐化，显著提升MBZ溶解度(7.58倍)与溶出度(11.17倍)，并证实其12个月物理稳定性及2.99倍Cmax提升的体内优势，为难溶性药物递送提供新范式。

　　

甲苯咪唑(Mebendazole, MBZ)作为广谱驱虫药，长期面临"砖尘分子"的困境——高熔点、强晶格能导致的溶解性差，尤其在肠道碱性环境中更易析出结晶，严重影响其生物利用度。尽管已有无定形固体分散体(ASD)、纳米晶等改良尝试，但普遍存在长期储存中重结晶、热力学不稳定的痛点。印度制药教育与研究学院(NIPER, S.A.S Nagar)的研究团队独辟蹊径，将盐形成技术与ASD相结合，构建了新型无定形盐固体分散体(Amorphous Salt Solid Dispersion, ASSD)，相关成果发表于《European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics》。

研究采用超饱和实验筛选出羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS-MF)作为最佳载体，通过喷雾干燥技术制备MBZ-HCl盐与聚合物的ASSD。关键技术包括：差示扫描量热法(DSC)分析热力学行为，粉末X射线衍射(P-XRD)验证无定形转化，核磁共振(¹H NMR)和红外光谱(FTIR)解析分子相互作用，并开展12个月稳定性追踪及大鼠药代动力学研究。

【材料与方法】
研究团队系统比较了PVP VA-64、HPMCAS等多类聚合物，通过熔点降低实验证实HPMCAS-MF与MBZ最佳相容性。盐酸盐化通过pKa差值>2的酸碱反应实现，喷雾干燥参数优化确保产物均一性。

【结果与讨论】
热分析显示ASSD的玻璃化转变温度(T_g)显著高于传统ASD，DSC熔融焓降低证实盐-聚合物强相互作用。光谱学证据表明MBZ氮原子质子化形成离子键，FTIR中羧酸基团位移证实聚合物-盐复合物生成。稳定性测试中ASSD保持12个月无结晶，而ASD组6个月即出现晶型转化。

溶解性能方面，ASSD在pH 6.8磷酸盐缓冲液中溶解度达7.58倍提升，溶出曲线下面积(AUC)_0-24h提高11.17倍。大鼠实验显示C_max提升2.99倍，证实其体内性能优势。这种增强归因于：①盐化改变电离状态；②聚合物抑制核化；③高T_g限制分子运动的三重协同机制。

该研究突破性地证明ASSD策略可同时解决溶解性与稳定性的矛盾。HPMCAS-MF既作为沉淀抑制剂维持超饱和状态，又通过羧基与质子化MBZ形成离子键网络。相较于传统ASD仅依赖氢键等弱相互作用，ASSD中离子键赋予体系更高能垒，为临床转化提供更优解决方案。研究不仅为MBZ制剂开发树立新标杆，更为普萘洛尔等弱碱性药物改良提供普适性技术路线。