综述：细胞外囊泡作为心血管疾病多器官互作介导者的新兴生物标志物与治疗靶点

本综述创新性地提出非晶盐固体分散体（ASSD）技术，通过盐酸盐化反应与羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯（HPMCAS-MF）聚合物协同作用，显著提升甲苯咪唑（MBZ）的溶解性（7.58倍）与溶出度（11.17倍）。研究证实ASSD体系通过强离子相互作用抑制药物重结晶，维持12个月物理稳定性，并实现Cmax 2.99倍的体内药代动力学提升，为弱碱性难溶药物开发提供新范式。

　　

Abstract
甲苯咪唑（MBZ）作为高熔点、难溶性"砖尘分子"，其传统无定形固体分散体（ASD）存在长期储存重结晶问题。研究创新性采用非晶盐固体分散体（ASSD）技术，通过盐酸盐化反应与羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯（HPMCAS-MF）构建稳定超饱和体系。差示扫描量热法（DSC）显示ASSD具有更高玻璃化转变温度（T_g），¹H核磁共振证实氮质子化作用，傅里叶变换红外光谱（FTIR）揭示盐-聚合物强相互作用，使体系保持12个月无定形状态。体外实验显示ASSD较ASD显著提升溶解度和溶出度，体内药代动力学显示C_max提升2.99倍。

Introduction
MBZ作为广谱驱虫药，其弱碱性和强结晶性导致肠道pH环境下溶解受限。既往研究包括ASD、纳米晶、环糊精包合等策略均未能解决长期稳定性问题。ASSD技术通过整合盐形成与ASD优势，利用聚合物（如HPMCAS）抑制药物成核，同时盐的离子相互作用提升T_g。美国FDA数据显示43%获批药物采用盐形式，其中盐酸盐占29%。研究选择pKa差值>2的HCl进行盐化，通过喷雾干燥法制备MBZ-HCl/HPMCAS-MF的ASSD体系。

Materials and Methods
实验选用Supharma Chem提供的MBZ原料，Signet Chemical提供的HPMCAS-MF聚合物。通过pH-溶解度曲线测定MBZ在不同生物相关介质（FaSSGF pH1.6、FeSSIF pH5.0等）中的溶解特性。采用喷雾干燥技术制备ASSD，通过粉末X射线衍射（P-XRD）验证无定形转化，偏振光显微镜（PLM）观察形态，扫描电镜（SEM）分析表面特征。

Results
DSC热分析显示ASSD的T_g较ASD提高15℃，P-XRD证实完全无定形特征。FTIR光谱中MBZ羰基峰位移表明盐-聚合物氢键形成。加速稳定性试验显示ASSD在40℃/75%RH条件下12个月未重结晶，而ASD在6个月即出现晶型。溶解实验表明ASSD在pH6.8磷酸盐缓冲液中达到7.58倍溶解度提升，溶出度提高11.17倍。大鼠药代动力学显示ASSD的AUC_0-24h较原料药提升4.2倍。

Conclusion
ASSD技术通过盐-聚合物协同稳定机制，成功解决MBZ溶解性与物理稳定性的双重挑战。该策略为其他弱碱性难溶药物开发提供普适性方案，未来可拓展至肿瘤、寄生虫病等领域。动物实验遵循ARRIVE指南，经NIPER机构动物伦理委员会批准（IAEC/24/06）。