盐酸甲苯咪唑无定形盐固体分散体(ASSD)的构建及其对溶解度和生物利用度的协同提升作用

本研究针对甲苯咪唑(MBZ)水溶性差、肠道pH易沉淀等问题，创新性地将盐形成与无定形固体分散体(ASD)技术结合，开发了盐酸MBZ无定形盐固体分散体(ASSD)。通过HPMCAS-MF聚合物稳定体系，显著提升药物溶解度(7.58倍)和溶出度(11.17倍)，体内Cmax提高2.99倍，并实现12个月物理稳定性，为难溶性药物递送提供了新策略。

　　

在药物递送领域，提高难溶性药物的生物利用度始终是重大挑战。甲苯咪唑(MBZ)作为典型的"砖尘分子"，因其高熔点、强晶格能和pH依赖性溶解度，导致口服吸收差、疗效受限。尽管已有无定形固体分散体(ASD)等改良尝试，但长期储存中的重结晶问题始终未解。印度制药教育与研究学院(NIPER, S.A.S Nagar)的研究团队Ridhima Singh等人创新性地提出无定形盐固体分散体(ASSD)策略，通过盐酸盐形成与聚合物稳定双管齐下，成功突破MBZ制剂瓶颈，相关成果发表于《European Journal of Pharmaceutical Sciences》。

研究采用超饱和实验筛选HPMCAS-MF作为最佳聚合物，通过喷雾干燥技术构建MBZ-HCl ASSD体系。关键实验包括差示扫描量热法(DSC)分析热力学行为，粉末X射线衍射(P-XRD)验证无定形转化，核磁共振(¹H NMR)和傅里叶变换红外光谱(FTIR)表征分子相互作用，并开展12个月稳定性追踪。体内外评价采用pH 6.8磷酸盐缓冲液和三种生物相关介质(FaSSGF/FaSSIF/FeSSIF)进行溶出对比，Wistar大鼠模型验证药动学改善。

研究证实HPMCAS-MF能显著降低MBZ熔融吸热峰，通过酸-碱反应成功制备MBZ-HCl盐。ASSD的玻璃化转变温度(T_g)较ASD提高12°C，盐-聚合物强相互作用使体系在加速条件下保持12个月无重结晶。 传统ASD中MBZ易重结晶的缺陷被详细阐释。ASSD通过离子相互作用提升T_g，同时保持快速释放特性，解决了Taylor研究中指出的"稳定性-溶出"权衡难题。 超饱和实验显示HPMCAS-MF具有最佳结晶抑制能力，其与MBZ-HCl的混溶性通过熔点下降法验证。喷雾干燥参数优化确保产物含水量<3%。 ASSD在pH 6.8介质中溶解度达7.58倍提升，溶出度提高11.17倍。大鼠实验显示C_max从1.23±0.21 μg/mL增至3.68±0.34 μg/mL，AUC_0-24增长3.2倍。 该研究开创性地证明ASSD可协同增强离子化药物的溶解度与稳定性。MBZ-HCl与HPMCAS-MF的强静电作用形成"分子锁"机制，既抑制重结晶又维持超饱和状态，为同类药物开发提供范式。

这项研究的意义在于：首次将盐形成策略与ASD技术系统整合应用于MBZ，通过详实的长期稳定性数据验证了ASSD的产业化潜力，其设计的"盐-聚合物"协同稳定机制为其他弱碱性药物递送系统设计提供了新思路。研究建立的聚合物筛选方法学和ASSD构建原则，对推进难溶性药物制剂开发具有重要指导价值。