新型GLP-1/GIP双激动剂DA3-CH在帕金森病MPTP小鼠模型中疗效优于利拉鲁肽

为解决甲苯咪唑(MBZ)水溶性差、肠道pH下易沉淀及传统无定形固体分散体(ASD)长期储存易重结晶等问题，研究人员创新性地开发了无定形盐固体分散体(ASSD)技术。通过盐酸盐形成与羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS-MF)聚合物稳定化协同作用，使MBZ溶解度提升7.58倍、溶出度提高11.17倍，并在12个月内保持物理稳定性。该研究发表于《European Journal of Pharmacology》，为改善"砖尘分子"生物利用度提供了新策略。

　　

在抗寄生虫药物研发领域，甲苯咪唑(Mebendazole, MBZ)这个"砖尘分子"长期困扰着药剂学家——其高熔点、强晶格能导致的溶解性差，以及在肠道碱性环境中易沉淀的特性，严重限制了临床疗效。更棘手的是，传统无定形固体分散体(Amorphous Solid Dispersion, ASD)技术虽能暂时提高溶解度，但储存期间药物重结晶问题始终无法突破。面对这个双重挑战，印度制药教育与研究学院(NIPER, S.A.S Nagar)的Ridhima Singh团队创新性地将盐形成技术与ASD相结合，开发出具有里程碑意义的无定形盐固体分散体(Amorphous Salt Solid Dispersion, ASSD)系统。

研究人员采用喷雾干燥技术，通过盐酸与MBZ的酸碱反应形成盐，并选用羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS-MF)作为稳定聚合物。关键技术包括：通过过饱和实验筛选最优聚合物；差示扫描量热法(DSC)和粉末X射线衍射(P-XRD)表征无定形状态；¹H NMR和FTIR分析盐-聚合物相互作用；以及在大鼠模型中评估药代动力学参数。

【材料与方法】
研究系统比较了MBZ-ASSD与常规ASD的性能差异。通过测定在不同生物相关介质(FaSSGF、FaSSIF、FeSSIF)中的溶解度，发现ASSD系统显著提高了MBZ的溶解特性。

【结果】
热分析显示ASSD的玻璃化转变温度(T_g)比ASD提高15°C，表明分子流动性降低。固态表征证实ASSD能维持12个月无重结晶，而ASD在6个月即出现晶型转变。溶解性能测试显示ASSD的溶解度提升7.58倍，溶出度增加11.17倍。大鼠药代实验证实ASSD的C_max比原料药提高2.99倍。

【讨论与结论】
该研究突破性地证明，ASSD技术通过盐形成产生的离子相互作用能有效稳定无定形系统。HPMCAS-MF不仅作为结晶抑制剂，其羧基与质子化MBZ的强静电作用更构成了稳定的"药物-盐-聚合物"三元体系。这种策略成功解决了传统ASD的稳定性与溶解性能之间的权衡难题，为改善难溶性药物的生物利用度提供了新范式。研究结果对优化抗寄生虫药物治疗方案具有重要临床意义，也为其他弱碱性药物的制剂开发提供了可借鉴的技术路线。