靶向miR-493-5p/OTUB1轴改善糖尿病心肌病线粒体功能障碍的机制与治疗探索

本研究针对糖尿病心肌病（DCM）中线粒体功能障碍的临床治疗难题，揭示了aPC/miR-493-5p/OTUB1轴的关键调控机制。通过构建TMPro/Pro突变小鼠模型和rAAV介导的miR-493-5p抑制实验，证实miR-493-5p通过抑制OTUB1翻译导致心肌细胞凋亡，而激活蛋白C（aPC）可通过EPCR-PAR1信号通路下调miR-493-5p表达。该研究为DCM的靶向治疗提供了新策略。

　　

随着全球糖尿病患病率30年间增长4倍，糖尿病心肌病（DCM）已成为导致糖尿病患者心力衰竭和死亡的主要并发症。尽管现有治疗手段能缓解症状，但无法阻止疾病进展，尤其线粒体功能障碍作为DCM的核心病理特征，其调控机制尚未完全阐明。华中科技大学同济医学院附属同济医院的研究团队在《European Journal of Pharmacology》发表的研究，首次揭示了激活蛋白C（aPC）通过调控miR-493-5p/OTUB1轴改善DCM线粒体功能的新机制。

研究采用低剂量链脲佐菌素（STZ）诱导的短期胰岛素缺乏糖尿病小鼠模型，结合血栓调节蛋白突变（TM^Pro/Pro）小鼠和rAAV介导的miR-493-5p海绵递送技术。通过蛋白质印迹、qPCR和线粒体形态分析等方法，系统评估了aPC对心脏功能的保护作用。

外源性aPC补充改善糖尿病条件下的心脏功能并维持OTUB1蛋白水平
在8周糖尿病模型中发现，蛋白C（PC）治疗能显著改善心脏功能而不影响Otub1 mRNA表达。TM^Pro/Pro小鼠则表现出OTUB1蛋白水平降低和心功能恶化，证实内源性aPC生成对OTUB1的调控作用。

miR-493-5p是OTUB1的直接翻译抑制因子
通过生物信息学分析和荧光素酶报告实验，证实miR-493-5p可直接结合Otub1 mRNA的3'UTR抑制其翻译。糖尿病心脏中miR-493-5p表达上调，而aPC通过内皮蛋白C受体（EPCR）-蛋白酶激活受体1（PAR1）信号通路下调其表达。

miR-493-5p抑制恢复OTUB1表达并改善线粒体功能
rAAV-sponge介导的miR-493-5p抑制实验显示，OTUB1蛋白水平恢复可改善线粒体膜电位、减少ROS产生，并显著降低心肌细胞凋亡率。透射电镜观察到糖尿病小鼠心肌线粒体嵴结构破坏得到明显修复。

该研究不仅阐明了aPC/miR-493-5p/OTUB1轴在DCM中的核心调控作用，更创新性地提出通过靶向miRNA干预DCM的治疗策略。相较于传统基因治疗，rAAV介导的miR-493-5p抑制具有靶向性强、副作用小的优势。研究结果为开发特异性改善糖尿病心脏线粒体功能的靶向药物提供了重要理论依据，对解决当前DCM临床治疗困境具有重大意义。值得注意的是，该研究目前仅在雄性小鼠中验证，后续需在雌性模型和大型动物中进一步验证其普适性。