新型高效抗血小板药物CG-0255的发现：基于硫醇前药的突破性设计

为解决氯吡格雷依赖CYP代谢导致的耐药性、个体差异大及起效慢等问题，柯君医药团队设计了一类基于活性代谢物H4的硫醇前药。其中CG-0255通过羧酸酯酶（CESs）介导的一步水解快速释放H4，规避CYP2C19多态性影响，兼具口服/静脉双剂型优势，成为首个双途径给药的P2Y12抑制剂，为心脑血管疾病治疗提供新选择。

　　

心血管疾病长期占据全球死亡原因首位，其中缺血性心脏病和卒中导致的死亡占比近半。尽管以阿司匹林联合P2Y₁₂受体抑制剂的双重抗血小板疗法(DAPT)已成为标准治疗方案，但现有药物存在显著局限：氯吡格雷需经CYP450（尤其是CYP2C19）多步氧化代谢激活，约20-58%人群因基因多态性出现代谢障碍；普拉格雷虽改进首步代谢但仍依赖CYP途径；替格瑞洛则存在呼吸困难副作用；坎格瑞洛仅限静脉使用且半衰期极短。这些缺陷导致临床面临耐药性、出血风险、给药方式单一等重大挑战。

柯君医药的研究团队在《European Journal of Medicinal Chemistry》发表研究，通过理性设计将氯吡格雷活性代谢物H₄改造为硫醇前药CG-0255。该化合物采用异丙基碳酸酯作为前药基团，在体内经羧酸酯酶单步水解即可快速释放H₄，完全规避CYP代谢途径。研究通过系统的构效关系分析、体外酶解实验、药代动力学评估及血小板抑制实验验证其优势。

关键技术方法

1. 化学合成：采用环氧开环反应构建哌啶骨架，通过TBDMS保护/脱保护、烷基化等步骤制备系列前药

2. 体外评估：测定化合物在血浆/肝微粒体中的稳定性及CESs介导的水解速率

3. 药效学分析：通过ADP诱导的血小板聚集抑制实验验证活性

4. 剂型研究：基于溶解度数据开发口服片剂与静脉注射液

单双前药设计比较
通过对比双前药16a～b（羧酸酯+碳酸酯）与单前药17a～b发现，虽然双前药可改善渗透性，但单前药CG-0255（17b）因更优的代谢稳定性被选为候选化合物。晶体结构显示其硫原子与哌啶环呈反式构型，这种空间位阻延缓了非酶水解。

化学合成突破
以环氧起始物1为原料，经硫代苯甲酸开环、TBDMS保护、肼解脱苯甲酰基等关键步骤获得硫醇中间体4。随后与氯甲酸异丙酯（5b）烷基化，最终脱保护得到CG-0255。工艺优化后总收率达35%，纯度>99%，解决了硫醇化合物易氧化的难题。

结论与意义
CG-0255展现出三大革命性优势：

1. 快速起效：静脉给药5分钟即达90%血小板抑制，口服T_max仅1小时，显著优于氯吡格雷（4小时）

2. 安全性提升：避开CYP代谢使个体差异降低60%，且不与质子泵抑制剂发生DDI

3. 剂型创新：成为首个兼具静脉（手术/急救）与口服（长期维持）剂型的P2Y₁₂抑制剂

该研究不仅为CYP2C19功能缺失患者提供替代方案，其"一步激活"设计思路更为前药开发提供新范式。作者Hao Wu等强调，CG-0255已进入II期临床，其双剂型特性有望实现从急诊到居家的全程血小板管理，或将重塑心脑血管疾病治疗格局。