新型N-喹啉-N'-(噻吩-2-基)硫脲类TLR1/2激动剂SMU-C68的发现及其在癌症免疫治疗中的应用潜力

研究人员针对TLR1/2靶点开展结构优化研究，开发出新型小分子激动剂SMU-C68，其生物活性较前体SMU-C80提升4倍且水溶性增强。该化合物通过促进TLR1/2异源二聚化激活MyD88/NF-κB信号通路，诱导TNF-α和IL-1β释放，在体外共培养实验中展现免疫激活与促肿瘤细胞凋亡双重作用，为癌症免疫治疗提供新策略。

　　

在癌症免疫治疗领域，如何安全有效地激活先天免疫系统始终是科学界关注的焦点。Toll样受体(TLR)作为模式识别受体(PRR)家族的核心成员，特别是TLR1/2异源二聚体，因其既能识别病原体相关分子模式(PAMPs)又能触发强效免疫应答的特性，成为药物研发的热门靶点。然而现有TLR激动剂如Pam₃CSK₄存在稳定性差、种属特异性强等问题，而小分子激动剂SMU-C80虽活性显著但仍有优化空间。

中国科技部基础研究司资助的研究团队通过系统性结构改造，成功开发出新型N-喹啉-N'-(噻吩-2-基)硫脲类化合物SMU-C68。该成果发表于《European Journal of Medicinal Chemistry》，显示SMU-C68不仅将生物活性提升至EC₅₀=0.009±0.001 μM（较SMU-C80提高4倍），更突破性地解决了水溶性与hERG毒性等成药性瓶颈。研究人员采用双路线合成策略，通过核磁共振和质谱确证结构，并运用人外周血单个核细胞(PBMC)模型、蛋白质印迹和流式细胞术等关键技术，证实其特异性激活TLR1/2-MyD88-NF-κB信号轴的能力。

在化学合成部分，团队创新性地采用环戊酮为起始原料，经硫代反应构建关键噻吩环骨架。生物学机制研究揭示：SMU-C68通过诱导TLR1/TLR2蛋白表达上调和异源二聚化，选择性激活人源免疫细胞；在信号通路层面，该化合物显著促进MyD88募集和NF-κB核转位，并刺激THP-1细胞分泌TNF-α和IL-1β等炎症因子。特别值得注意的是，种属特异性实验显示SMU-C68对人源细胞的活性远高于鼠源，这一特性为临床转化奠定基础。

体外抗肿瘤实验数据尤为亮眼：在免疫细胞-肿瘤细胞共培养体系中，SMU-C68既能增强CD8⁺T细胞活化，又可诱导肿瘤细胞凋亡，呈现"双管齐下"的治疗优势。与同类药物Diprovocim相比，其水溶性改善使得制剂开发更具可行性。安全性评估显示，即使在10 μM高浓度下也未观测到明显hERG通道抑制或细胞毒性。

这项研究通过精准的结构优化，不仅验证了硫脲骨架作为TLR1/2激动剂优势结构的可靠性，更建立了"芳香杂环修饰-酯基变换-环尺寸调控"三位一体的构效关系模型。SMU-C68的成功开发为癌症免疫治疗提供了兼具高效性和安全性的候选药物，其独特的人源选择性更为临床前研究提供重要工具化合物。未来研究可进一步探索其与PD-1/PD-L1抑制剂的联用效果，或拓展在HIV潜伏激活等领域的应用潜力。